Pathogenèse de la néphrolithiase urique : rôle de la pioglitazone/perte de poids

Chez les patients IUAN, l'investigateur comparera 1. l'activation du PPAR ; 2. perte de poids ; ou 3. combinaison ; sur les paramètres acido-basiques urinaires pertinents pour le risque de calculs urinaires. L'investigateur évaluera l'effet de ces interventions sur la distribution des graisses, la sensibilité à l'insuline et l'adiponectine sérique, et corrélera ces changements avec la chimie de l'urine.

Hypothèse : La perte de poids + TZD entraînent indépendamment des modifications durables de la chimie de l'urine.

Importance : Épidémiologie de la néphrolithiase de l'acide urique : la néphrolithiase est une affection de plus en plus répandue qui entraîne une douleur importante1, une perte de productivité au travail2, une qualité de vie réduite3, une infection des voies urinaires4, une maladie rénale chronique5,6 et une insuffisance rénale terminale7. Aux États-Unis, la prévalence de la néphrolithiase a doublé au cours des 30 dernières années pour atteindre un niveau similaire à celui du diabète, et il s'agit de l'affection urologique non maligne la plus coûteuse (coût annuel aux États-Unis en 2006 : 10 milliards de dollars)8. Comparativement à d'autres types de calculs, les calculs d'acide urique se reproduisent à un taux plus élevé9, conduisent à plus de CKD10 et comprennent une fraction croissante de calculs11,12, en partie en raison de la prévalence croissante de l'obésité et du diabète13-18. Le facteur pathogène le plus important dans l'IUAN humain est une urine trop acide, favorisant la protonation de l'urate en UA16,19 insoluble. Dans des études soutenues par les NIH précédemment achevées, l'investigateur a identifié une excrétion nette accrue d'acide et une ammoniogenèse émoussée comme étant les principaux défauts métaboliques sous-jacents à l'acidurie chez l'homme IUAN et dans les modèles de risque IUAN chez les rongeurs16,18,20-23. Le traitement a été l'alcalinisation urinaire empirique24 qui est efficace mais n'a pas changé depuis 1986. Les limites comprennent un dosage fréquent25, le besoin d'une dose élevée chez les patients obèses26, l'intolérance aux médicaments27 et le besoin de collectes d'urine périodiques que les patients n'aiment pas. Une thérapie qui cible le défaut physiopathologique sous-jacent plutôt que la chimie urinaire est directement nécessaire. L'investigateur a montré que la pioglitazone de thiazolidinedione (TZD) qui active le PPAR, améliore les anomalies systémiques et urinaires de l'IUAN, y compris l'excrétion excessive d'acide et l'ammoniogenèse, et entraîne une augmentation de l'UpH. Le traitement TZD du modèle IUAN de rongeurs montre des améliorations similaires28. L'investigateur peut avoir une thérapie ciblant la pathobiologie sous-jacente.

Le potentiel translationnel de notre régime est extrêmement élevé et immédiat. Si la combinaison de la TZD et de la perte de poids (Aim) est efficace pour réduire le risque de calculs, on peut passer directement à un essai clinique en utilisant des résultats concrets tels que les calculs et le nombre de calculs par imagerie pour tester ce régime. Aucune de ces manœuvres ne nécessite l'approbation de la FDA pour être initiée. Les patients auront alors un contrôle instantané de la chimie urinaire avec une thérapie alcaline empirique (thérapie existante), mais aussi une chance d'obtenir une amélioration plus durable avec la TZD et une perte de poids, ce qui inverse la physiopathologie. Par ailleurs, des agonistes des récepteurs de l'adiponectine (APN) sont en cours de développement en tant qu'agents pharmacologiques potentiels pour la prise en charge des complications du syndrome métabolique, notamment le diabète et la dyslipidémie29,30. S'ils sont approuvés, ces agents pourraient être testés en tant que traitement de l'acidurie dans le syndrome métabolique si l'adiponectine médie l'impact de la TZD sur l'ammoniogenèse rénale.

La néphrolithiase UA est la sentinelle cliniquement palpable d'une physiopathologie systémique sous-jacente complexe ; par conséquent, l'impact de ces études s'étend au-delà des pierres UA. Le chercheur examine un nouveau paradigme multi-organes de production accrue d'acide de l'intestin qui échappe au métabolisme hépatique et se termine par une charge acide imposée au rein. Lorsqu'il est aggravé par un défaut d'ammoniogenèse rénale, cela conduit à une acidurie et à une lithogenèse UA. L'investigateur abordera certains mécanismes pathobiologiques fondamentaux du syndrome métabolique. En raison des limites de temps et de budget, l'enquêteur concentrera ses efforts sur la production de données informatives ; d'où le foyer rénal. Notre objectif à long terme est de l'utiliser comme portail pour étudier de multiples aspects de la physiopathologie intestinale, hépatique et adipeuse du syndrome métabolique.