Pathogenese van urinezuurnefrolithiasis: rol van pioglitazon/gewichtsverlies

Bij IUAN-patiënten vergelijkt de onderzoeker 1. PPAR-activering; 2. gewichtsverlies; of 3. combinatie; op zuur-base-parameters van urine die relevant zijn voor het risico op UA-stenen. De onderzoeker zal het effect van deze interventies op vetverdeling, insulinegevoeligheid en serumadiponectine beoordelen en deze veranderingen correleren met urinechemie.

Hypothese: Gewichtsverlies + TZD resulteren onafhankelijk van elkaar in duurzame veranderingen in de urinechemie.

Betekenis: Epidemiologie van urinezuurnefrolithiase: Nefrolithiase is een steeds vaker voorkomende aandoening die leidt tot aanzienlijke pijn1, verlies van arbeidsproductiviteit2, verminderde kwaliteit van leven3, urineweginfectie4, chronische nierziekte5,6 en terminale nierziekte7. In de V.S. is de prevalentie van nefrolithiasis in de afgelopen 30 jaar verdubbeld tot een niveau dat vergelijkbaar is met dat van diabetes, en het is de duurste niet-kwaadaardige urologische aandoening (jaarlijkse kosten in de VS: $10 miljard)8. Vergeleken met andere steensoorten komen urinezuurstenen sneller terug9, leiden ze tot meer CKD10 en vormen ze een stijgende fractie van stenen11,12, deels als gevolg van de toenemende prevalentie van obesitas en diabetes13-18. De allerbelangrijkste pathogene factor in humane IUAN is een te zure urine, die de protonering van uraat tot het onoplosbare UA bevordert16,19. In eerder voltooide, door de NIH ondersteunde onderzoeken identificeerde de onderzoeker een verhoogde netto zuuruitscheiding en afgestompte ammoniagenese als de belangrijkste metabole defecten die ten grondslag liggen aan acidurie bij IUAN bij mensen en in knaagdiermodellen met IUAN-risico16,18,20-23. De behandeling bestond uit empirische alkalinisatie van de urine24, wat effectief is maar sinds 1986 niet is veranderd. Beperkingen zijn onder meer frequente dosering25, behoefte aan een hoge dosis bij zwaarlijvige patiënten26, medicatie-intolerantie27 en de noodzaak van periodieke urinecollecties waar patiënten een hekel aan hebben. Therapie die gericht is op het onderliggende pathofysiologische defect in plaats van urinechemie is direct nodig. De onderzoeker toonde aan dat het thiazolidinedion (TZD) pioglitazon dat PPAR activeert, systemische en urinaire afwijkingen in IUAN verbetert, waaronder verminderde overmatige zuuruitscheiding en ammoniagenese, en resulteert in een stijging van UpH. TZD-behandeling van het IUAN-model voor knaagdieren vertoont vergelijkbare verbeteringen28. De onderzoeker kan een therapie hebben die gericht is op de onderliggende pathobiologie.

Het translationele potentieel van ons regime is extreem hoog en onmiddellijk. Als gecombineerde TZD en gewichtsverlies (Aim) effectief zijn bij het verminderen van het risico op stenen, kan men direct doorgaan naar een klinische proef met behulp van harde resultaten zoals steengebeurtenissen en het aantal stenen door middel van beeldvorming om dit regime te testen. Geen van deze manoeuvres vereist FDA-goedkeuring om te starten. Patiënten hebben dan onmiddellijke controle over de urinechemie met empirische alkalische therapie (bestaande therapie), maar ook een kans om meer duurzame verbetering te bereiken met TZD en gewichtsverlies, wat de pathofysiologie omkeert. Afzonderlijk worden adiponectine (APN)-receptoragonisten ontwikkeld als potentiële farmacologische middelen voor de behandeling van complicaties van het metabool syndroom, waaronder diabetes en dyslipidemie29,30. Indien goedgekeurd, zouden dergelijke middelen kunnen worden getest als therapie voor acidurie bij het metabool syndroom als adiponectine de impact van TZD op de ammoniakvorming in de nier medieert.

UA-nefrolithiase is de klinisch voelbare schildwacht van een complexe onderliggende systemische pathofysiologie; vandaar dat de impact van deze studies verder reikt dan UA-stenen. De onderzoeker onderzoekt een nieuw multi-orgaanparadigma van verhoogde zuurproductie uit de darm die ontsnapt aan het levermetabolisme en eindigt als een zuurbelasting die aan de nieren wordt opgelegd. Wanneer dit wordt verergerd met nieramoniagenese-defect, leidt dit tot acidurie en UA-lithogenese. De onderzoeker zal ingaan op enkele fundamentele pathobiologische mechanismen van het metabool syndroom. Vanwege de tijd- en budgetbeperkingen zal de onderzoeker onze inspanningen concentreren om informatieve gegevens te verzamelen; vandaar de nierfocus. Ons langetermijndoel is om dit te gebruiken als een portaal om meerdere aspecten van de darm-, lever- en vetpathofysiologie van het metabool syndroom te bestuderen.