Virtsahappomunuakivitaudin patogeneesi: pioglitatsonin rooli / painonpudotus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
IUAN-potilailla tutkija vertaa 1. PPAR-aktivaatiota; 2. laihtuminen; tai 3. yhdistelmä; virtsan happo-emäsparametreihin, jotka liittyvät UA-kiviriskiin. Tutkija arvioi näiden interventioiden vaikutuksen rasvan jakautumiseen, insuliiniherkkyyteen ja seerumin adiponektiiniin ja korreloi nämä muutokset virtsan kemian kanssa.
Hypoteesi: Painonpudotus + TZD johtavat itsenäisesti pysyviin muutoksiin virtsan kemiassa.
Merkitys: Virtsahapponefrolitaasin epidemiologia: Nefrolitaasi on yhä yleisempi sairaus, joka johtaa merkittävään kipuun1, työn tuottavuuden laskuun2, elämänlaadun heikkenemiseen3, virtsatieinfektioon4, krooniseen munuaissairauteen5,6 ja loppuvaiheen munuaissairauteen7. Yhdysvalloissa munuaiskivitaudin esiintyvyys kaksinkertaistui viimeisten 30 vuoden aikana diabeteksen kaltaiselle tasolle, ja se on kallein ei-pahanlaatuinen urologinen sairaus (vuoden 2006 vuosikustannukset Yhdysvalloissa: 10 miljardia dollaria)8. Verrattuna muihin kivityyppeihin virtsahappokivet uusiutuvat nopeammin9, johtavat useampaan CKD10:een ja sisältävät kasvavan osan kivistä11,12, mikä johtuu osittain liikalihavuuden ja diabeteksen yleistymisestä13-18. Ihmisen IUAN:n tärkein yksittäinen patogeeninen tekijä on liian hapan virtsa, joka edistää uraatin protonoitumista liukenemattomaksi UA16,19:ksi. Aiemmin valmistuneissa NIH:n tukemissa tutkimuksissa tutkija havaitsi lisääntyneen nettohapon erittymisen ja ammoniakin heikkenemisen olevan tärkeimmät aineenvaihduntahäiriöt asidurian taustalla ihmisillä IUAN ja IUAN-riskin jyrsijämalleissa16,18,20-23. Hoito on ollut empiiristä virtsan alkalisointia24, joka on tehokasta, mutta ei ole muuttunut vuoden 1986 jälkeen. Rajoitukset sisältävät toistuvan annostelun25, suuren annoksen tarve lihavilla potilailla26, lääkitys-intoleranssi27 ja säännöllisten virtsankeräysten tarve, joista potilaat eivät pidä. Terapiaa, joka kohdistuu taustalla olevaan patofysiologiseen vikaan virtsan kemian sijaan, tarvitaan suoraan. Tutkija osoitti, että tiatsolidiinidioni (TZD) pioglitatsoni, joka aktivoi PPAR:n, parantaa IUAN:n systeemisiä ja virtsan poikkeavuuksia, mukaan lukien liiallisen hapon erittymisen ja ammoniakin muodostumisen heikkeneminen, ja johtaa UpH:n nousuun. Jyrsijän IUAN-mallin TZD-käsittely osoittaa samanlaisia parannuksia28. Tutkijalla voi olla taustalla olevaan patobiologiaan kohdistuvaa hoitoa.
Hoitomme translaatiopotentiaali on erittäin korkea ja välitön. Jos yhdistetty TZD ja painonpudotus (Aim) ovat tehokkaita kiviriskin vähentämisessä, voidaan siirtyä suoraan kliiniseen tutkimukseen, jossa käytetään kovia tuloksia, kuten kivitapahtumia, ja kivien määrää kuvantamalla tämän hoito-ohjelman testaamiseksi. Mikään näistä liikkeistä ei vaadi FDA:n hyväksyntää aloittamiseen. Potilailla on tällöin välitön virtsan kemian hallinta empiirisellä alkalihoidolla (olemassa oleva hoito), mutta myös mahdollisuus saavuttaa kestävämpi parannus TZD:n ja painonpudotuksen kanssa, mikä kääntää patofysiologian. Erikseen kehitetään adiponektiini (APN) -reseptoriagonisteja mahdollisiksi farmakologisiksi aineiksi metabolisen oireyhtymän komplikaatioiden, mukaan lukien diabeteksen ja dyslipidemian, hallintaan29,30. Jos ne hyväksytään, tällaisia aineita voitaisiin testata asidurian hoitona metabolisessa oireyhtymässä, jos adiponektiini välittää TZD:n vaikutusta munuaisten ammoniageneesiin.
UA-munuakivitauti on kliinisesti käsin kosketeltava vartija jossakin monimutkaisessa taustalla olevan systeemisen patofysiologian yhteydessä; siksi näiden tutkimusten vaikutus ulottuu UA-kivien ulkopuolelle. Tutkija tutkii uutta usean elimen paradigmaa lisääntyneestä hapon tuotannosta suolistosta, joka pakenee maksan aineenvaihduntaa ja päätyy munuaisten happokuormitukseen. Kun se yhdistetään munuaisten ammoniakkihäiriön kanssa, tämä johtaa aciduriaan ja UA-litogeneesiin. Tutkija käsittelee joitain metabolisen oireyhtymän peruspatobiologisia mekanismeja. Aika- ja budjettirajoitusten vuoksi tutkija keskittää ponnistelumme informatiivisen tiedon saamiseksi; siis munuaisfokus. Pitkän aikavälin tavoitteemme on käyttää tätä portaalina tutkiaksemme useita metabolisen oireyhtymän suoliston, maksan ja rasvan patofysiologian näkökohtia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75390-9107
- University of Texas Southwestern Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Idiopaattinen virtsahappomunuakivitauti, jossa viimeinen kivianalyysi osoitti, että kiven koostumuksessa on >90 % virtsahappoa Ikä >21 vuotta Mikä tahansa sukupuoli, rotu/etninen tausta (painonpudotuksen perusteella), mutta paino <165 kg (sopimaan MR-instrumenttiin); eGFR > 60 ml/min/1,73 m2
Poissulkemiskriteerit:
Bariatrinen leikkaus, krooninen ripuli, toistuvat virtsatieinfektiot nykyinen insuliinin käyttö tiatsolidiinidionin käyttö viimeisten 2 vuoden aikana vasta-aihe tiatsolidiinidionin käytölle (maksa, poljinturvotus, CHF NYHA luokka III/IV, ei ehkäisyä) Virtsarakon syöpä SGLT2-i, GLP- 1 analogit, gemfibrotsiili, topiramaatti, rifampiini Hba1c > 8,5 %
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pioglitatsonilääke (mukaan lukien lumelääke)
45 mg/vrk - yksi pioglitatsonitabletti kerran vuorokaudessa tutkimuksen 24 viikon ajan
|
45 mg/vrk - yksi pioglitatsonitabletti kerran vuorokaudessa tutkimuksen 24 viikon ajan
|
|
Kokeellinen: Painonpudotus, käyttäytyminen
Painonpudotus diabeteksen ehkäisyohjelmaan perustuvan Group Lifestyle Balance -ohjelman jälkeen, joka hyödyntää kognitiivisia käyttäytymisstrategioita (tavoitteiden asettaminen, ongelmanratkaisu, itseseuranta, ärsykkeiden hallinta) ja tarjoaa kirjallista koulutusmateriaalia tukemaan terveyteen ja ravitsemuskäyttäytymiseen liittyviä muutoksia painonhallintaan ja sairauksien ehkäisy.
|
Painonpudotus diabeteksen ehkäisyohjelmaan perustuvan Group Lifestyle Balance -ohjelman jälkeen, joka hyödyntää kognitiivisia käyttäytymisstrategioita (tavoitteiden asettaminen, ongelmanratkaisu, itseseuranta, ärsykkeiden hallinta) ja tarjoaa kirjallista koulutusmateriaalia tukemaan terveyteen ja ravitsemuskäyttäytymiseen liittyviä muutoksia painonhallintaan ja sairauksien ehkäisy.
|
|
Muut: Pioglitatsoni + painonpudotus
Pioglitatsoni 45 mg/vrk + painonpudotus diabeteksen ehkäisyohjelmaan perustuvan Group Lifestyle Balance -ohjelman mukaisesti, joka hyödyntää kognitiivisia käyttäytymisstrategioita (tavoitteiden asettaminen, ongelmanratkaisu, itseseuranta, ärsykkeiden hallinta) ja tarjoaa kirjallista koulutusmateriaalia terveyden ja ravitsemuksen tukemiseksi. käyttäytymisen muutokset painonhallinnassa ja sairauksien ehkäisyssä.
|
Pioglitatsoni + Painonpudotus diabeteksen ehkäisyohjelmaan perustuvan Group Lifestyle Balance -ohjelman jälkeen, joka hyödyntää kognitiivisia käyttäytymisstrategioita (tavoitteiden asettaminen, ongelmanratkaisu, itseseuranta, ärsykkeiden hallinta) ja tarjoaa kirjallisia koulutusmateriaaleja tukemaan terveyteen ja ravitsemuskäyttäytymiseen liittyviä painonmuutoksia. hoitoon ja sairauksien ehkäisyyn.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Delta Urine pH
Aikaikkuna: Baseline and 6 months
|
24-hour urine pH is the main determinant of uric acid stone formation and recurrence. There is no universally accepted clinical scale for Δ (delta) urine pH like there is for some other biomarkers. In research, Δ urine pH is simply: Δ urine pH = Post-intervention urine pH - Baseline urine pH A practical interpretation commonly used in renal physiology and stone research is: Δ Urine pH Interpretation < 0 Urine became more acidic 0 to +0.2 No meaningful change
|
Baseline and 6 months
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ratio of Urine Ammonium/Net Acid Excretion
Aikaikkuna: Baseline and 6 months
|
The ratio of urine ammonium to net acid excretion (NH4+/NAE). This is calculated from 24 hr urine ammonium and 24 hr urine net acid excretion. Secondary endpoints include MMRM analysis of weight and urinary stone risk variables. Higher score means positive response. |
Baseline and 6 months
|
|
Ratio of Urine Net Acid Excretion/Sulphate
Aikaikkuna: Baseline and 6 months
|
Urine Net Acid Excretion to Sulphate ratio represents the diet-independent fraction of acid excreted.
This is calculated from 24 hr urine net acid excretion and 24 hr urine sulphate.
|
Baseline and 6 months
|
|
Delta Supersaturation Index of Uric Acid
Aikaikkuna: Baseline and 6 months
|
Supersaturation Index of Uric Acid is a calculated parameters that indicates the degree of urinary saturation with respect to uric acid. There is no universally accepted grading scale (e.g., mild, moderate, severe) for ΔSSI itself. Most studies simply report the numerical change or the percentage change from baseline. When reporting the change in SSI: ΔSSI < 0 → Improvement (supersaturation decreased) ΔSSI = 0 → No change ΔSSI > 0 → Worsening (supersaturation increased) There is no minimum or maximum threshold. A lower score indicates better outcome. |
Baseline and 6 months
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Khashayar Sakhaee, MD, UTSW
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Virtsakivitauti
- Munuaiskivitauti
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Tiatsolit
- Atsolit
- Tiatsolidinedit
- Pioglitatsoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- STU-2019-0907
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .