Патогенез мочекислого нефролитиаза: роль пиоглитазона/похудение

У пациентов с IUAN исследователь будет сравнивать 1. активацию PPAR; 2. потеря веса; или 3. комбинация; на кислотно-щелочные параметры мочи, связанные с риском образования камней при НС. Исследователь оценит влияние этих вмешательств на распределение жира, чувствительность к инсулину и уровень адипонектина в сыворотке и сопоставит эти изменения с химическим составом мочи.

Гипотеза: потеря веса + TZD независимо друг от друга приводят к стойким изменениям в химическом составе мочи.

Значимость. Эпидемиология мочекислого нефролитиаза. Нефролитиаз становится все более распространенным заболеванием, которое приводит к сильной боли1, потере работоспособности2, снижению качества жизни3, инфекциям мочевыводящих путей4, хронической болезни почек5,6 и терминальной стадии почечной недостаточности7. В США распространенность нефролитиаза удвоилась за последние 30 лет до уровня, аналогичного диабету, и является самым дорогостоящим незлокачественным урологическим заболеванием (годовые затраты в США в 2006 г.: 10 миллиардов долларов)8. По сравнению с другими типами камней мочекислые камни рецидивируют с большей частотой9, приводят к большему количеству ХБП10 и включают возрастающую долю камней11,12, отчасти из-за растущей распространенности ожирения и диабета13-18. Единственным наиболее важным патогенным фактором IUAN человека является чрезмерно кислая моча, способствующая протонированию уратов в нерастворимую UA16,19. В ранее завершенных исследованиях, проведенных при поддержке NIH, исследователь определил, что повышенная чистая экскреция кислоты и притупление аммиакогенеза являются основными метаболическими дефектами, лежащими в основе ацидурии у людей IUAN и в моделях риска IUAN на грызунах16,18,20-23. Лечение заключалось в эмпирическом подщелачивании мочи24, которое эффективно, но не изменилось с 1986 года. Ограничения включают частое дозирование25, потребность в высоких дозах у пациентов с ожирением26, непереносимость лекарств27 и потребность в периодическом сборе мочи, что не нравится пациентам. Непосредственно необходима терапия, направленная на основной патофизиологический дефект, а не на биохимический анализ мочи. Исследователь показал, что тиазолидиндион (TZD) пиоглитазон, который активирует PPAR, улучшает системные и мочевые нарушения в IUAN, включая нарушение избыточной экскреции кислоты и аммоногенеза, и приводит к повышению UpH. Обработка TZD модели IUAN грызунов показывает аналогичные улучшения28. Исследователь может назначить терапию, направленную на лежащую в основе патобиологию.

Трансляционный потенциал нашего режима чрезвычайно высок и непосредственен. Если комбинация TZD и снижения веса (цель) эффективна для снижения риска образования камней, можно сразу перейти к клиническим испытаниям с использованием жестких исходов, таких как явления образования камней и подсчет камней с помощью визуализации для проверки этой схемы. Ни один из этих маневров не требует одобрения FDA для начала. Затем пациенты будут иметь мгновенный контроль биохимического состава мочи с помощью эмпирической щелочной терапии (существующая терапия), а также шанс добиться более длительного улучшения с помощью TZD и потери веса, что изменит патофизиологию. Отдельно разрабатываются агонисты рецепторов адипонектина (APN) в качестве потенциальных фармакологических средств для лечения осложнений метаболического синдрома, включая диабет и дислипидемию29,30. В случае одобрения такие агенты могут быть испытаны в качестве терапии ацидурии при метаболическом синдроме, если адипонектин опосредует влияние ТЗД на почечный аммониагенез.

UA нефролитиаз является клинически пальпируемым сигналом некоторых сложных системных патофизиологических процессов; следовательно, влияние этих исследований выходит за рамки камней UA. Исследователь изучает новую мультиорганную парадигму повышенной выработки кислоты из кишечника, которая ускользает от печеночного метаболизма и в конечном итоге приводит к кислотной нагрузке на почки. В сочетании с дефектом почечного аммоногенеза это приводит к ацидурии и литогенезу UA. Исследователь рассмотрит некоторые фундаментальные патобиологические механизмы метаболического синдрома. Из-за ограничений по времени и бюджету Исследователь сосредоточит наши усилия на получении информативных данных; отсюда и почечный фокус. Наша долгосрочная цель — использовать это как портал для изучения множества аспектов патофизиологии метаболического синдрома в кишечнике, печени и жировой ткани.