Patogênese da Nefrolitíase por Ácido Úrico: Papel da Pioglitazona/Perda de Peso

Em pacientes com IUAN, o investigador irá comparar 1. Ativação do PPAR; 2. perda de peso; ou 3. combinação; nos parâmetros ácido-base da urina relevantes para o risco de cálculo AI. O investigador avaliará o efeito dessas intervenções na distribuição de gordura, sensibilidade à insulina e adiponectina sérica e correlacionará essas alterações com a química da urina.

Hipótese: A perda de peso + TZD resulta independentemente em mudanças duradouras na química da urina.

Significado: Epidemiologia da nefrolitíase por ácido úrico: A nefrolitíase é uma condição cada vez mais prevalente que leva a dor significativa1, perda de produtividade no trabalho2, redução da qualidade de vida3, infecção do trato urinário4, doença renal crônica5,6 e doença renal terminal7. Nos EUA, a prevalência de nefrolitíase dobrou nos últimos 30 anos para um nível semelhante ao diabetes, e é a condição urológica não maligna mais cara (custo anual nos EUA em 2006: US$ 10 bilhões)8. Em comparação com outros tipos de cálculos, os cálculos de ácido úrico recorrem em uma taxa mais alta9, levam a mais DRC10 e compreendem uma fração crescente de cálculos11,12, em parte devido à crescente prevalência de obesidade e diabetes13-18. O fator patogênico mais importante na IUAN humana é uma urina excessivamente ácida, promovendo a protonação de urato para o AU insolúvel16,19. Em estudos previamente concluídos apoiados pelo NIH, o investigador identificou o aumento da excreção líquida de ácido e a amôniagênese atenuada como os principais defeitos metabólicos subjacentes à acidúria em IUAN em humanos e em modelos de risco de IUAN em roedores16,18,20-23. O tratamento tem sido a alcalinização urinária empírica24 que é eficaz, mas não mudou desde 1986. As limitações incluem dosagem frequente25, necessidade de dose alta em pacientes obesos26, intolerância à medicação27 e necessidade de coletas periódicas de urina que os pacientes não gostam. A terapia que visa o defeito fisiopatológico subjacente, em vez da química urinária, é diretamente necessária. O investigador mostrou que a tiazolidinediona (TZD) pioglitazona que ativa o PPAR melhora as anormalidades sistêmicas e urinárias na IUAN, incluindo excreção excessiva de ácido prejudicada e ammoniagênese, e resulta em um aumento na UpH. O tratamento com TZD do modelo IUAN de roedores mostra melhorias semelhantes28. O Investigador pode ter uma terapia visando a patobiologia subjacente.

O potencial translacional do nosso regime é extremamente alto e imediato. Se a combinação de TZD e perda de peso (Aim) for eficaz na redução do risco de cálculos, pode-se ir direto para um ensaio clínico usando resultados concretos, como eventos de cálculos e contagem de cálculos por imagem para testar esse regime. Nenhuma dessas manobras requer a aprovação do FDA para iniciar. Os pacientes terão então controle instantâneo da química urinária com terapia alcalina empírica (terapia existente), mas também uma chance de obter melhora mais duradoura com TZD e perda de peso, que reverte a fisiopatologia. Separadamente, os agonistas do receptor de adiponectina (APN) estão sendo desenvolvidos como potenciais agentes farmacológicos para o tratamento de complicações da síndrome metabólica, incluindo diabetes e dislipidemia29,30. Se aprovados, esses agentes podem ser testados como terapia para acidúria na síndrome metabólica se a adiponectina mediar o impacto do TZD na amoniagênese renal.

A nefrolitíase AI é a sentinela clinicamente palpável de alguma fisiopatologia sistêmica subjacente complexa; portanto, o impacto desses estudos se estende além das pedras AU. O investigador está examinando um novo paradigma de múltiplos órgãos de aumento da produção de ácido do intestino que escapa do metabolismo hepático e termina como uma carga de ácido imposta ao rim. Quando combinado com defeito de ammoniagênese renal, isso leva a acidúria e litogênese de AU. O investigador abordará alguns mecanismos patobiológicos fundamentais da síndrome metabólica. Devido aos limites de tempo e orçamento, o Investigador concentrará seus esforços para produzir dados informativos; daí o foco renal. Nosso objetivo de longo prazo é usar isso como um portal para estudar múltiplos aspectos da fisiopatologia intestinal, hepática e adiposa da síndrome metabólica.