Patogenese af urinsyre nefrolithiasis: Pioglitazons rolle/vægttab

Hos IUAN-patienter vil investigator sammenligne 1. PPAR-aktivering; 2. vægttab; eller 3. kombination; på urinsyre-base-parametre, der er relevante for UA-stenrisiko. Efterforskeren vil vurdere effekten af ​​disse indgreb på fedtfordeling, insulinfølsomhed og serum adiponectin og korrelere disse ændringer med urinkemi.

Hypotese: Vægttab + TZD resulterer uafhængigt i varige ændringer i urinkemi.

Betydning: Epidemiologi af urinsyrenephrolithiasis: Nephrolithiasis er en stadig mere udbredt tilstand, der fører til betydelige smerter1, tab af arbejdsproduktivitet2, nedsat livskvalitet3, urinvejsinfektion4, kronisk nyresygdom5,6 og nyresygdom i slutstadiet7. I USA er forekomsten af ​​nefrolithiasis fordoblet i løbet af de sidste 30 år til et niveau svarende til diabetes, og det er den dyreste ikke-maligne urologiske tilstand (2006 amerikanske årlige omkostninger: $10 milliarder)8. Sammenlignet med andre stentyper kommer urinsyresten igen med en højere hastighed9, fører til mere CKD10 og omfatter en stigende andel af sten11,12, delvist på grund af den stigende forekomst af fedme og diabetes13-18. Den vigtigste enkeltstående patogene faktor i humant IUAN er en alt for sur urin, der fremmer protonering af urat til det uopløselige UA16,19. I tidligere afsluttede NIH-støttede undersøgelser identificerede investigator øget netto syreudskillelse og sløvet ammoniagenese som de vigtigste metaboliske defekter, der ligger til grund for aciduri hos menneskers IUAN og i gnavermodeller af IUAN-risiko16,18,20-23. Behandlingen har været empirisk urinalkalisering24, som er effektiv, men som ikke har ændret sig siden 1986. Begrænsninger omfatter hyppig dosering25, behov for høje doser hos overvægtige patienter26, medicinintolerance27 og behov for periodiske urinopsamlinger, som patienter ikke kan lide. Terapi, der retter sig mod den underliggende patofysiologiske defekt frem for urinkemi, er direkte nødvendig. Undersøgeren viste, at thiazolidindion (TZD) pioglitazon, der aktiverer PPAR, forbedrer systemiske og urinmæssige abnormiteter i IUAN, herunder svækket overdreven syreudskillelse og ammoniagenese, og resulterer i en stigning i UpH. TZD-behandling af IUAN-modellen for gnavere viser lignende forbedringer28. Investigatoren kan have en terapi rettet mod den underliggende patobiologi.

Det translationelle potentiale i vores regime er ekstremt højt og øjeblikkeligt. Hvis kombineret TZD og vægttab (Aim) er effektive til at reducere stenrisikoen, kan man gå direkte til et klinisk forsøg ved at bruge hårde resultater såsom stenhændelser og stentælling ved billeddiagnostik for at teste denne kur. Ingen af ​​disse manøvrer kræver FDA-godkendelse for at påbegynde. Patienterne vil derefter have øjeblikkelig kontrol over urinkemien med empirisk alkaliterapi (eksisterende terapi), men også en chance for at opnå mere varig forbedring med TZD og vægttab, som vender patofysiologien. Separat udvikles adiponectin (APN) receptoragonister som potentielle farmakologiske midler til håndtering af metaboliske syndromkomplikationer, herunder diabetes og dyslipidæmi29,30. Hvis de godkendes, kan sådanne midler testes som terapi for aciduri i det metaboliske syndrom, hvis adiponectin medierer virkningen af ​​TZD på nyreammoniagenese.

UA nefrolithiasis er den klinisk håndgribelige vagtpost af en eller anden kompleks underliggende systemisk patofysiologi; derfor strækker virkningen af ​​disse undersøgelser sig ud over UA-sten. Efterforskeren undersøger et nyt multiorganparadigme med øget syreproduktion fra tarmen, der undslipper levermetabolisme og ender som en syrebelastning påført nyrerne. Når det kombineres med nyreammoniagenesedefekt, fører dette til aciduri og UA-litogenese. Efterforskeren vil behandle nogle grundlæggende patobiologiske mekanismer ved det metaboliske syndrom. På grund af tids- og budgetgrænserne vil efterforskeren koncentrere vores bestræbelser på at frembringe informative data; derfor nyrefokus. Vores langsigtede mål er at bruge dette som en portal til at studere flere aspekter af det metaboliske syndroms tarm-, lever- og fedtpatofysiologi.