A húgysavas nephrolithiasis patogenezise: a pioglitazon szerepe/fogyás

IUAN-betegeknél a vizsgáló összehasonlítja az 1. PPAR aktivációt; 2. fogyás; vagy 3. kombináció; a vizelet sav-bázis paramétereire, amelyek relevánsak az UA-kövek kockázatával kapcsolatban. A vizsgáló felméri ezeknek a beavatkozásoknak a zsíreloszlásra, az inzulinérzékenységre és a szérum adiponektinre gyakorolt ​​hatását, és korrelálja ezeket a változásokat a vizelet kémiájával.

Hipotézis: A súlycsökkenés + TZD egymástól függetlenül tartós változásokat eredményez a vizelet kémiájában.

Jelentősége: A húgysavas nephrolithiasis epidemiológiája: A nephrolithiasis egyre inkább elterjedt állapot, amely jelentős fájdalomhoz1, a munka termelékenységének csökkenéséhez2, életminőség romlásához3, húgyúti fertőzéshez4, krónikus vesebetegséghez5,6 és végstádiumú vesebetegséghez7 vezet. Az Egyesült Államokban a nephrolithiasis prevalenciája megkétszereződött az elmúlt 30 évben a cukorbetegséghez hasonló szintre, és ez a legdrágább nem rosszindulatú urológiai állapot (2006-os amerikai éves költség: 10 milliárd dollár)8. Más kőtípusokhoz képest a húgysavkövek nagyobb arányban jelentkeznek9, több CKD-hez vezetnek10, és a kövek növekvő hányadát teszik ki11,12, részben az elhízás és a cukorbetegség növekvő gyakorisága miatt13-18. Az emberi IUAN egyetlen legfontosabb patogén faktora a túlságosan savas vizelet, amely elősegíti az urát oldhatatlan UA16,19 protonálódását. A korábban befejezett, NIH által támogatott vizsgálatokban a vizsgáló a megnövekedett nettó savkiválasztást és a tompa ammóniaképződést azonosította az aciduria hátterében álló fő metabolikus hibáknak az emberi IUAN-ban és az IUAN-kockázatú rágcsálómodellekben16,18,20-23. A kezelés a vizelet empirikus lúgosítása24, amely hatékony, de 1986 óta nem változott. A korlátozások közé tartozik a gyakori adagolás25, az elhízott betegeknél a nagy dózis szükségessége26, a gyógyszer intolerancia27 és a betegek által nem kedvelt időszakos vizeletgyűjtés szükségessége. Közvetlenül olyan terápiára van szükség, amely a mögöttes patofiziológiai rendellenességet célozza meg, nem pedig a vizelet kémiáját. A vizsgáló kimutatta, hogy a tiazolidindion (TZD) pioglitazon, amely aktiválja a PPAR-t, javítja a szisztémás és vizeletürítési rendellenességeket az IUAN-ban, beleértve a túlzott savkiválasztást és az ammóniaképződést, és az UpH emelkedését eredményezi. A rágcsálók IUAN modelljének TZD-kezelése hasonló javulást mutat28. Lehetséges, hogy a vizsgáló olyan terápiát kap, amely a mögöttes patobiológiát célozza meg.

Kúránk transzlációs potenciálja rendkívül magas és azonnali. Ha a kombinált TZD és a fogyás (Aim) hatékonyan csökkenti a kőkockázatot, akkor közvetlenül egy klinikai vizsgálatra lehet áttérni, amely kemény eredményeket, például kőeseményeket és kőszámot használ a képalkotó eljárás teszteléséhez. Ezen manőverek egyikének sem szükséges az FDA jóváhagyása a kezdeményezéshez. A betegek ezután azonnal kontrollálhatják a vizelet kémiáját az empirikus alkáli terápiával (meglévő terápia), de esélyük lesz tartósabb javulásra a TZD-vel és a súlycsökkenéssel, ami megfordítja a patofiziológiát. Külön fejlesztik az adiponektin (APN) receptor agonistákat, mint potenciális farmakológiai ágenseket a metabolikus szindróma szövődményeinek, köztük a cukorbetegség és a diszlipidémia kezelésére29,30. Ha jóváhagyják, az ilyen szereket a metabolikus szindróma aciduria terápiájaként lehet tesztelni, ha az adiponektin közvetíti a TZD hatását a vese ammóniaképződésére.

Az UA nephrolithiasis néhány komplex, mögöttes szisztémás patofiziológia klinikailag tapintható őrszeme; így ezeknek a vizsgálatoknak a hatása túlmutat az UA-köveken. A nyomozó egy új, több szervre kiterjedő paradigmát vizsgál, amely szerint a bélből megnövekedett savtermelés, amely elkerüli a máj metabolizmusát, és a vesére nehezedő savterhelésként végződik. A vese ammóniaképződés hibájával kombinálva aciduriához és UA litogenezishez vezet. A kutató a metabolikus szindróma néhány alapvető patobiológiai mechanizmusával foglalkozik. Az idő- és költségvetési korlátok miatt a Nyomozó erőfeszítéseinket tájékoztató jellegű adatok előállítására összpontosítja; ezért a vese fókusz. Hosszú távú célunk, hogy ezt portálként használjuk a metabolikus szindróma bél-, máj- és zsírszövet-patofiziológiájának több aspektusának tanulmányozására.