Patogeneze nefrolitiázy z kyseliny močové: Role pioglitazonu/úbytek hmotnosti

U pacientů s IUAN bude zkoušející porovnávat 1. aktivaci PPAR; 2. hubnutí; nebo 3. kombinace; na acidobazické parametry moči relevantní pro riziko UA kamenů. Výzkumník posoudí účinek těchto intervencí na distribuci tuku, citlivost na inzulín a sérový adiponektin a koreluje tyto změny s chemií moči.

Hypotéza: Úbytek hmotnosti + TZD nezávisle vedou k trvalým změnám v chemii moči.

Význam: Epidemiologie nefrolitiázy z kyseliny močové: Nefrolitiáza je stále převládající stav, který vede k výrazné bolesti1, ztrátě produktivity práce2, snížené kvalitě života3, infekci močových cest4, chronickému onemocnění ledvin5,6 a konečnému stadiu onemocnění ledvin7. V USA se prevalence nefrolitiázy za posledních 30 let zdvojnásobila na úroveň podobnou diabetu a je nejdražším nezhoubným urologickým stavem (roční náklady v USA v roce 2006: 10 miliard USD)8. Ve srovnání s jinými typy konkrementů se konkrementy z kyseliny močové opakují ve vyšší míře9, vedou k většímu počtu CKD10 a zahrnují rostoucí podíl konkrementů11,12, částečně kvůli rostoucí prevalenci obezity a diabetu13-18. Jediným nejdůležitějším patogenním faktorem v lidském IUAN je příliš kyselá moč, která podporuje protonaci urátů na nerozpustný UA16,19. V dříve dokončených studiích podporovaných NIH výzkumník identifikoval zvýšené čisté vylučování kyselin a otupělou amoniagenezi jako hlavní metabolické defekty, které jsou základem acidurie u lidí s IUAN a na modelech rizika IUAN na hlodavcích16,18,20-23. Léčba byla empirická alkalizace moči24, která je účinná, ale od roku 1986 se nezměnila. Mezi omezení patří časté dávkování25, potřeba vysokých dávek u obézních pacientů26, nesnášenlivost léků27 a potřeba pravidelného odběru moči, který pacienti nemají rádi. Přímo je zapotřebí terapie, která se zaměřuje spíše na základní patofyziologický defekt než na chemii moči. Výzkumník prokázal, že thiazolidindion (TZD) pioglitazon, který aktivuje PPAR, zlepšuje systémové a močové abnormality u IUAN, včetně zhoršeného nadměrného vylučování kyseliny a amoniageneze, a vede ke zvýšení UpH. Léčba TZD modelu hlodavců IUAN vykazuje podobná zlepšení28. Zkoušející může mít terapii zaměřenou na základní patobiologii.

Translační potenciál našeho režimu je extrémně vysoký a okamžitý. Pokud je kombinace TZD a úbytku hmotnosti (cíl) účinná při snižování rizika kamenů, je možné přejít přímo ke klinické studii využívající tvrdé výsledky, jako jsou kamenné příhody a počet kamenů pomocí zobrazování, aby se tento režim otestoval. K zahájení žádného z těchto manévrů není třeba povolení FDA. Pacienti pak získají okamžitou kontrolu chemie moči pomocí empirické alkalické terapie (stávající terapie), ale také šanci dosáhnout trvalejšího zlepšení pomocí TZD a úbytku hmotnosti, který zvrátit patofyziologii. Samostatně se vyvíjejí agonisté receptoru adiponektinu (APN) jako potenciální farmakologická činidla pro léčbu komplikací metabolického syndromu včetně diabetu a dyslipidémie29,30. Pokud budou schváleny, mohly by být takové látky testovány jako terapie acidurie u metabolického syndromu, pokud adiponektin zprostředkovává dopad TZD na renální amoniagenezi.

UA nefrolitiáza je klinicky hmatatelný indikátor nějaké komplexní systémové patofyziologie; proto dopad těchto studií přesahuje UA kameny. Výzkumník zkoumá nové multiorgánové paradigma zvýšené produkce kyseliny ze střeva, která uniká jaternímu metabolismu a končí jako kyselá zátěž uložená na ledviny. Když je spojen s poruchou renální amoniageneze, vede to k acidurii a litogenezi UA. Řešitel se bude zabývat některými základními patobiologickými mechanismy metabolického syndromu. Vzhledem k časovým a rozpočtovým limitům bude řešitel soustředit naše úsilí na získání informativních dat; odtud renální zaměření. Naším dlouhodobým cílem je využít toto jako portál ke studiu mnoha aspektů střevní, jaterní a adipózní patofyziologie metabolického syndromu.