Patogenesi della nefrolitiasi da acido urico: ruolo del pioglitazone/perdita di peso

Nei pazienti IUAN, lo sperimentatore confronterà 1. attivazione PPAR; 2. perdita di peso; o 3. combinazione; sui parametri acido-base delle urine rilevanti per il rischio di calcoli UA. Il ricercatore valuterà l'effetto di questi interventi sulla distribuzione del grasso, sulla sensibilità all'insulina e sull'adiponectina sierica e correlerà questi cambiamenti con la chimica delle urine.

Ipotesi: la perdita di peso + TZD si traducono indipendentemente in cambiamenti duraturi nella chimica delle urine.

Significato: Epidemiologia della nefrolitiasi da acido urico: la nefrolitiasi è una condizione sempre più diffusa che porta a dolore significativo1, perdita di produttività sul lavoro2, ridotta qualità della vita3, infezione del tratto urinario4, malattia renale cronica5,6 e malattia renale allo stadio terminale7. Negli Stati Uniti, la prevalenza della nefrolitiasi è raddoppiata negli ultimi 30 anni fino a raggiungere un livello simile al diabete ed è la condizione urologica non maligna più costosa (costo annuale USA 2006: 10 miliardi di dollari)8. Rispetto ad altri tipi di calcoli, i calcoli di acido urico si ripresentano a un tasso più elevato9, portano a una maggiore CKD10 e comprendono una frazione crescente di calcoli11,12, in parte a causa della crescente prevalenza di obesità e diabete13-18. Il singolo fattore patogeno più importante nella IUAN umana è un'urina eccessivamente acida, che promuove la protonazione dell'urato nell'insolubile UA16,19. In studi supportati da NIH precedentemente completati, il ricercatore ha identificato l'aumento dell'escrezione netta di acido e l'attenuazione dell'ammoniogenesi come i principali difetti metabolici alla base dell'aciduria nell'IUAN umano e nei modelli di roditori del rischio IUAN16,18,20-23. Il trattamento è stato l'alcalinizzazione urinaria empirica24 che è efficace ma non è cambiata dal 1986. Le limitazioni includono la somministrazione frequente25, la necessità di dosi elevate nei pazienti obesi26, l'intolleranza ai farmaci27 e la necessità di raccolte periodiche di urina non apprezzate dai pazienti. È direttamente necessaria una terapia mirata al difetto fisiopatologico sottostante piuttosto che alla chimica urinaria. L'investigatore ha dimostrato che il tiazolidinedione (TZD) pioglitazone che attiva il PPAR, migliora le anomalie sistemiche e urinarie nella IUAN, inclusa l'eccessiva escrezione acida compromessa e l'ammoniogenesi, e si traduce in un aumento dell'UpH. Il trattamento TZD del modello IUAN dei roditori mostra miglioramenti simili28. Lo sperimentatore può avere una terapia mirata alla patobiologia sottostante.

Il potenziale traslazionale del nostro regime è estremamente elevato e immediato. Se la TZD combinata e la perdita di peso (Aim) sono efficaci nel ridurre il rischio di calcoli, si può passare direttamente a una sperimentazione clinica utilizzando risultati difficili come eventi di calcoli e conta dei calcoli mediante imaging per testare questo regime. Nessuna di queste manovre richiede l'approvazione della FDA per essere avviata. I pazienti avranno quindi il controllo istantaneo della chimica urinaria con la terapia alcalina empirica (terapia esistente), ma anche la possibilità di ottenere miglioramenti più duraturi con TZD e perdita di peso, che inverte la fisiopatologia. Separatamente, gli agonisti del recettore dell'adiponectina (APN) sono in fase di sviluppo come potenziali agenti farmacologici per la gestione delle complicanze della sindrome metabolica tra cui il diabete e la dislipidemia29,30. Se approvati, tali agenti potrebbero essere testati come terapia per l'aciduria nella sindrome metabolica se l'adiponectina media l'impatto del TZD sull'ammoniogenesi renale.

La nefrolitiasi UA è la sentinella clinicamente palpabile di una complessa fisiopatologia sistemica sottostante; quindi l'impatto di questi studi si estende oltre le pietre UA. L'investigatore sta esaminando un nuovo paradigma multiorgano di una maggiore produzione di acido dall'intestino che sfugge al metabolismo epatico e finisce per diventare un carico acido imposto al rene. Quando combinato con il difetto dell'ammoniogenesi renale, questo porta all'aciduria e alla litogenesi dell'UA. Lo sperimentatore affronterà alcuni fondamentali meccanismi patobiologici della sindrome metabolica. A causa dei limiti di tempo e di budget, l'investigatore concentrerà i nostri sforzi per fornire dati informativi; da qui il focus renale. Il nostro obiettivo a lungo termine è utilizzare questo come portale per studiare molteplici aspetti della fisiopatologia intestinale, epatica e adiposa della sindrome metabolica.