尿酸腎結石の病因：ピオグリタゾン/減量の役割

IUAN 患者では、研究者は 1. PPAR 活性化を比較します。 2.減量;または 3. 組み合わせ。 UA結石リスクに関連する尿酸塩基パラメータについて。 治験責任医師は、脂肪分布、インスリン感受性、および血清アディポネクチンに対するこれらの介入の効果を評価し、これらの変化を尿化学と相関させます。

仮説: 減量 + TZD は、尿の化学的性質に永続的な変化をもたらします。

重要性: 尿酸腎結石の疫学: 腎結石は、重大な痛み 1、仕事の生産性の低下 2、生活の質の低下 3、尿路感染症 4、慢性腎臓病 5,6 および末期腎疾患 7 につながるますます蔓延している状態です。 米国では、腎結石の有病率は過去 30 年間で 2 倍になり、糖尿病と同様のレベルになり、非悪性泌尿器科疾患としては最も費用がかかります (2006 年米国の年間費用: 100 億ドル)8。 他のタイプの結石と比較して、尿酸結石は再発率が高く 9、より多くの CKD10 を引き起こし、結石の割合が増加しています 11,12。 ヒト IUAN における単一の最も重要な病原因子は、過度に酸性の尿であり、尿酸塩のプロトン化を不溶性 UA に促進します16,19。 以前に完了した NIH 支援の研究で、研究者は、ヒト IUAN および IUAN リスクのげっ歯類モデルにおける酸性尿の根底にある主要な代謝欠陥である正味の酸排泄の増加と鈍化したアンモニア生成を特定しました 16,18,20-23。 治療は経験的な尿のアルカリ化 24 であり、これは効果的ですが、1986 年以来変わっていません。 制限には、頻繁な投薬 25、肥満患者における高用量の必要性 26、投薬不耐性 27、および患者が嫌う定期的な尿収集の必要性が含まれます。 尿化学検査ではなく、根底にある病態生理学的欠陥を標的とする治療が直接必要です。 治験責任医師は、PPAR を活性化するチアゾリジンジオン (TZD) ピオグリタゾンが、過剰な酸排泄やアンモニア生成の障害を含む IUAN の全身および尿の異常を改善し、UpH の上昇をもたらすことを示しました。 げっ歯類 IUAN モデルの TZD 処理は、同様の改善を示しています 28。 治験責任医師は、根底にある病理生物学を標的とする治療を受けている可能性があります。

私たちのレジメンの翻訳の可能性は非常に高く、即時です。 TZD と減量 (Aim) の組み合わせが結石のリスクを減らすのに効果的である場合は、結石イベントや画像による結石数などのハードな結果を使用して、このレジメンをテストする臨床試験に直接進むことができます。 これらの操作はいずれも、開始するために FDA の承認を必要としません。 患者は、経験的アルカリ療法（既存の治療法）で尿の化学的性質を即座に制御できますが、病態生理学を逆転させるTZDと減量でより持続的な改善を達成する機会もあります. これとは別に、アディポネクチン (APN) 受容体アゴニストは、糖尿病や脂質異常症などのメタボリック シンドロームの合併症を管理するための潜在的な薬理学的薬剤として開発されています 29,30。 承認されれば、アディポネクチンが腎臓のアンモニア生成に対する TZD の影響を媒介する場合、そのような薬剤はメタボリック シンドロームの酸尿症の治療法としてテストされる可能性があります。

UA腎結石は、いくつかの複雑な根底にある全身病態生理学の臨床的に触知可能なセンチネルです。したがって、これらの研究の影響は UA ストーンを超えて広がっています。 治験責任医師は、肝臓の代謝を逃れる腸からの酸産生の増加の新しい多臓器パラダイムを調べており、腎臓に課せられた酸負荷として終わります. 腎臓のアンモニア生成障害と組み合わされると、これは酸性尿およびUA結石形成につながります。 治験責任医師は、メタボリック シンドロームのいくつかの基本的な病理生物学的メカニズムに対処します。 時間と予算の制限により、調査員は有益なデータを得るために努力を集中します。したがって、腎臓の焦点。 私たちの長期的な目標は、メタボリック シンドロームの腸、肝臓、および脂肪の病態生理学の複数の側面を研究するためのポータルとしてこれを使用することです。