Patogenia de la nefrolitiasis por ácido úrico: papel de la pioglitazona/pérdida de peso

En pacientes con IUAN, el investigador comparará 1. Activación de PPAR; 2. pérdida de peso; o 3. combinación; sobre los parámetros ácido-base de la orina relevantes para el riesgo de cálculos por AU. El investigador evaluará el efecto de estas intervenciones sobre la distribución de grasa, la sensibilidad a la insulina y la adiponectina sérica, y correlacionará estos cambios con la química de la orina.

Hipótesis: La pérdida de peso + TZD da como resultado de forma independiente cambios duraderos en la química de la orina.

Importancia: epidemiología de la nefrolitiasis por ácido úrico: la nefrolitiasis es una afección cada vez más prevalente que provoca dolor significativo1, pérdida de productividad laboral2, reducción de la calidad de vida3, infección del tracto urinario4, enfermedad renal crónica5,6 y enfermedad renal terminal7. En los EE. UU., la prevalencia de la nefrolitiasis se duplicó en los últimos 30 años a un nivel similar al de la diabetes, y es la afección urológica no maligna más costosa (costo anual en los EE. UU. en 2006: $10 mil millones)8. En comparación con otros tipos de cálculos, los cálculos de ácido úrico recurren a una tasa mayor9, provocan más ERC10 y comprenden una fracción creciente de cálculos11,12, en parte debido a la creciente prevalencia de obesidad y diabetes13-18. El factor patógeno individual más importante en la IUAN humana es una orina demasiado ácida, que promueve la protonación de urato a AU insoluble16,19. En estudios respaldados por NIH completados anteriormente, el investigador identificó el aumento de la excreción neta de ácido y la amoníacogénesis embotada como los principales defectos metabólicos subyacentes a la aciduria en humanos IUAN y en modelos de roedores de riesgo IUAN16,18,20-23. El tratamiento ha sido la alcalinización urinaria empírica24 que es eficaz pero no ha cambiado desde 1986. Las limitaciones incluyen la dosificación frecuente25, la necesidad de dosis altas en pacientes obesos26, la intolerancia a la medicación27 y la necesidad de recolecciones periódicas de orina que no son del agrado de los pacientes. Se necesita directamente una terapia dirigida al defecto fisiopatológico subyacente en lugar de la química urinaria. El investigador demostró que la tiazolidinediona (TZD) pioglitazona que activa PPAR, mejora las anomalías sistémicas y urinarias en IUAN, incluida la alteración de la excreción excesiva de ácido y la amoníacogénesis, y da como resultado un aumento de UpH. El tratamiento con TZD del modelo IUAN de roedores muestra mejoras similares28. El investigador puede tener una terapia dirigida a la patobiología subyacente.

El potencial de traslación de nuestro régimen es extremadamente alto e inmediato. Si la TZD combinada y la pérdida de peso (Aim) son eficaces para reducir el riesgo de cálculos, se puede pasar directamente a un ensayo clínico utilizando resultados duros como eventos de cálculos y recuento de cálculos mediante imágenes para probar este régimen. Ninguna de estas maniobras requiere la aprobación de la FDA para iniciarse. Luego, los pacientes tendrán un control instantáneo de la química urinaria con la terapia alcalina empírica (terapia existente), pero también tendrán la oportunidad de lograr una mejoría más duradera con TZD y pérdida de peso, lo que revierte la fisiopatología. Por separado, los agonistas del receptor de adiponectina (APN) se están desarrollando como posibles agentes farmacológicos para el tratamiento de las complicaciones del síndrome metabólico, incluidas la diabetes y la dislipidemia29,30. Si se aprueba, dichos agentes podrían probarse como terapia para la aciduria en el síndrome metabólico si la adiponectina media el impacto de la TZD en la amoniagénesis renal.

La nefrolitiasis por AU es el centinela clínicamente palpable de alguna fisiopatología sistémica subyacente compleja; por lo tanto, el impacto de estos estudios se extiende más allá de los cálculos UA. The Investigator está examinando un nuevo paradigma multiorgánico de aumento de la producción de ácido en el intestino que escapa al metabolismo hepático y termina como una carga de ácido impuesta sobre el riñón. Cuando se combina con un defecto de amoníacogénesis renal, esto conduce a aciduria y litogénesis de UA. El investigador abordará algunos mecanismos patobiológicos fundamentales del síndrome metabólico. Debido a los límites de tiempo y presupuesto, el Investigador concentrará nuestros esfuerzos para producir datos informativos; de ahí el foco renal. Nuestro objetivo a largo plazo es utilizar esto como un portal para estudiar múltiples aspectos de la fisiopatología intestinal, hepática y adiposa del síndrome metabólico.