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儿童家族性高胆固醇血症的早期发现 (DECOPIN)

2025年4月17日 更新者：Nuria Plana、Institut Investigacio Sanitaria Pere Virgili

塔拉戈纳省儿童家族性高胆固醇血症的早期检测

杂合子 FH 在儿科人群中是一种未被充分诊断的疾病。 它的早期检测将使我们能够在必要时启动生活方式治疗改变和早期药物治疗。 这是减少成年期动脉粥样硬化进展和心血管风险的关键事实。 此外，它将允许检测一级和二级受影响的亲属。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

儿童期高胆固醇血症最普遍的原因是杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH)。

它是一种单基因疾病，以常染色体显性方式传播，影响 50% 的后代。 它的特点是低密度脂蛋白（LDL-C）升高，从出生就可以检测到。 它主要是由编码位于 19 号染色体短臂的低密度脂蛋白受体 (LDLr) 的基因突变引起的。 如今，全世界已经描述了 1500 多种不同的突变。 不太常见的是 ApoB3500 家族缺陷，由位于 2 号染色体上的载脂蛋白 B 基因 (APOB) 突变和位于染色体 1p32 上的编码 PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9 型）的基因突变引起。 2. 这三个实体在临床上以相同的方式表达，只有基因研究才能让我们区分它们。

HeFH 在欧洲人口中的患病率为每 250 人就有 1 人，因此它是最常见的遗传病，是一个主要的公共卫生问题，因为它与高心血管风险 (CVR) 相关。 尽管有当前的知识和诊断技术，但它仍然是一种未知疾病，因此未得到充分诊断和治疗。 在积极开展HeFH检测筛查项目的国家，确诊率仅为20%。 在加泰罗尼亚，为了免费获得降脂治疗，2004 年开始进行登记。 2012 年 11 月，加泰罗尼亚共有 2,981 名患者登记，占加泰罗尼亚预期 HeFH 患者的 19.53%。 仅包括 108 名儿童，年龄在 0 至 14 岁之间，在临床实践中，DLCN 标准（荷兰血脂单位的临床标准）被用作诊断工具，但这些临床标准不适用于儿童。 该标准基于家族史、个人史、体格检查和 LDL-C 水平。 当获得的分数等于或大于 8 分时，可考虑明确临床诊断为 HeFH，当获得的分数在 6-7 分之间时很可能，在 3-5 分之间时可能（表 1）。 在这些临床标准中，肌腱性黄瘤和角膜弓的存在非常重要。 这两种耻辱在 HeFH 儿童中不存在，研究人员只会在纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 中发现黄色瘤。 这种疾病非常严重，患病率很低，每 300,000-400,000 居民中有 1 人患病。

当研究人员观察到一级亲属或父母一方有早发性心血管疾病家族史（男性 < 55 岁，女性 < 65 岁）的 LDL 水平 >135 mg/dL 时，怀疑是 HeFH水平 > 240 mg/dL（根据西班牙人群中成年 HeFH 人群公布的数据）。

目前已有明确证据表明儿童高LDL-C水平可诱发动脉粥样硬化病变的形成和发展。 这种病变可以在生命的最初几年由胆固醇沉积引发，导致颈动脉中层厚度 (cIMT) 增加，然后悄无声息地发展到成年。

在 5 岁以上的儿童中观察到，高胆固醇水平会导致动脉壁内皮功能的改变，这是通过流量介导的扩张 (FMD) 测量的。 Wigman 及其同事观察到，8 - 18 岁 H 的 HeFH 儿童的 cIMT 高于对照儿童群体，估计 cIMT 增长约为 0.0047 毫米/年；低于对照组 0.0003 毫米/年。 Dalmau 及其同事对 88 名 2 至 19 岁的 HeFH 儿童的 cIMT 进行了评估，并描述了 cIMT 随年龄增加的速度更快，尤其是在 12 岁之后，与性别和其他与 CVR 相关的分析参数无关。

他汀类药物干预研究描述了 LDL-C 水平降低 30% 至 40% 会导致通过 FMD 和 cIMT 测量的内皮功能改善。 它还观察到，与没有 CVR 的儿童相比，有 CVR 的儿童的动脉硬度增加。

有证据表明，HeFH 儿童具有促炎和促氧化状态，可加速动脉粥样硬化过程并增加 CVR。 我们小组最近的研究表明，E-选择素、sVCAM 或 oxLDL/LDL 与高 CVR 患者小动脉的较低缺血后反应性相关。

他汀类药物对 HeFH 儿童的干预研究证明，这些药物是安全有效的。 LDL-C 的降低与 cIMT 的降低有关。 早期降脂治疗会降低终生 CVR。

第一份针对儿童家族性高胆固醇血症 (FH) 的临床指南于 1992 年由国家胆固醇教育计划 (NCEP) 发布。 从那时起，许多科学协会就检测、诊断和治疗提出了建议。 所有指南都强调了早期检测的重要性。 不同专家小组之间最矛盾的一点是筛查的类型。 美国国家心肺血液研究所 (NHLBI) 建议在综合管理儿童 CVR 因素的背景下，在 9 至 11 岁之间进行普遍筛查，并在 2 至 8 岁之间进行选择性筛查。 其他指南建议根据家族史和 CVR 因素的存在情况进行选择性筛查。

最近的一项研究表明，基于血脂谱的筛查可能不足以检测 HeFH 人群。 一项对 24 个 RLDL 突变家族的 215 名成员进行的基因研究表明，尽管血脂正常，但仍有 7% 的成员携带突变。

荷兰是拥有更积极的卫生政策来检测 HeFH 人群的国家之一。 多年来，他们已经建立了一个基于级联筛查诊断 FH 患者的所有一级亲属的国家计划。 他们建议对 1 至 9 岁的儿童人口进行一般筛查。 这种类型的筛查具有更高的敏感性和特异性。 普遍筛查和选择性筛查将是检测 FH 患者的最有效方法，但这一目标只能通过在通常的临床实践中激活特定的医疗保健策略来实现。

一组研究人员评估了 2007 年 1 月至 2008 年 5 月期间 207 名 HeFH 儿童（0-18 岁）的控制程度和随访情况。 只有 62% 的人接受过改变生活方式的建议，16% 的人每天服用含甾烷醇或甾醇的功能性食品，只有 26% 的人正在接受他汀类药物治疗。 他们的结论是筛查计划是必要的，但该计划应伴随多学科健康小组（护士、儿科医生、营养师和参与严重高胆固醇血症管理的专家）的适当跟进。

此前，不同的研究已经观察到，50% 的男性和 20% 的女性 FH 患者没有接受足够的治疗，这增加了 50 岁前冠心病发作的风险。 如今，已有研究表明，FH 患者的强化治疗可降低心血管死亡率，达到与普通人群相同的比例。

根据“加泰罗尼亚自治区”的官方数据，塔拉戈纳省有 71,186 名 0 至 14 岁的儿童。 该项目的目的是及早发现 FH 儿童，以提高他们成年后的 CVR。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

400

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 西班牙
    • Tarragona
      • Reus、Tarragona、西班牙、43440
        • 招聘中
        • Hospital Universitari Sant Joan de Reus
        • 接触：
        • 接触：
      • Reus、Tarragona、西班牙、43440
        • 招聘中
        • Hospital Universitari Sant Joan
        • 接触：
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 14年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

LDL-C 水平高于 135 mg/dL 的 2 至 18 岁儿童。

描述

纳入标准：

  • 2 至 18 岁的儿童。
  • LDL-C 水平高于 135 mg/dL
  • 以前，儿科医生会排除次要原因（高胆固醇血症，如甲状腺功能减退症、肾病综合征、糖尿病、肾功能不全）。

在确认父母之一有基因突变（Lipoxip/Liponext）或临床诊断（DLCN≥8）后，将对孩子进行研究。 高胆固醇血症的祖细胞将被视为指示病例，这样我们将证明遗传病的垂直传播。

排除标准：

  • 2岁以下和18岁以上的儿童人口。
  • 患有高胆固醇但由继发性原因引起的儿童。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：队列
  • 时间观点：预期

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
家族性高胆固醇血症儿童
FH 诊断标准如下：阳性基因检测，或者，如果没有可用的基因检测结果，LDL-C >160 mg/dL 和父母之一的 DLCN 评分 >8。
其他：生活方式评估

将使用经西班牙人口验证的频率问卷对不同食物类别的消费进行半定量评估27。 本问卷由137个食品项目组成，由本单位营养师索取（见附件）。

儿童群体和/或其父母将被指导如何在为期 3 天的时间里在食物日记中填写数据，以便能够分析摄入的营养成分和对脂质分布的影响。 第一份食品登记册将在开始任何类型的治疗之前的收集访问中获得。 一年后将包括另一本食物日记。

身体活动将从明尼苏达测试中收集，我们将询问烟草消费情况。
未受影响的儿童
将不符合 FH 标准的疑似 FH 儿童纳入非 FH 对照组
其他：生活方式评估

将使用经西班牙人口验证的频率问卷对不同食物类别的消费进行半定量评估27。 本问卷由137个食品项目组成，由本单位营养师索取（见附件）。

儿童群体和/或其父母将被指导如何在为期 3 天的时间里在食物日记中填写数据，以便能够分析摄入的营养成分和对脂质分布的影响。 第一份食品登记册将在开始任何类型的治疗之前的收集访问中获得。 一年后将包括另一本食物日记。

身体活动将从明尼苏达测试中收集，我们将询问烟草消费情况。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
检出FH患儿数
大体时间：从随机分组之日到首次记录到进展之日，评估长达 10 年。
该研究的主要结果是增加受 FH 影响的儿童数量，以及检测他们的家庭。
从随机分组之日到首次记录到进展之日，评估长达 10 年。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
进入时和随访时的低密度脂蛋白胆固醇水平 (mg/dl)
大体时间：每年，最长 10 年
登记时和随访后的低密度脂蛋白胆固醇测量。
每年，最长 10 年
人群健康习惯
大体时间：每年，最长 10 年
每年都会由注册营养师-营养师进行食物频率问卷调查，看看孩子们的饮食是否有所改善
每年，最长 10 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Institut Investigacio Sanitaria Pere Virgili

调查人员

  • 研究主任：Luis Masana, MD, PhD、Institut Investigacio Sanitaria Pere Virgili

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年3月14日

初级完成 (估计的)

2030年3月14日

研究完成 (估计的)

2030年7月1日

研究注册日期

首次提交

2020年2月28日

首先提交符合 QC 标准的

2020年4月29日

首次发布 (实际的)

2020年5月1日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年4月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年4月17日

最后验证

2025年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 176/2018

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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