Diagnosi precoce dell'ipercolesterolemia familiare nei bambini (DECOPIN)

La causa più diffusa di ipercolesterolemia nell'infanzia è l'ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH).

È una malattia monogenica che si trasmette per via autosomica dominante e colpisce il 50% della prole. È caratterizzata dall'aumento delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-C), rilevabili fin dalla nascita. È principalmente causato da mutazioni nel gene che codifica per il recettore LDL (LDLr) situato nel braccio corto del cromosoma 19. Al giorno d'oggi, più di 1500 diverse mutazioni sono state descritte in tutto il mondo. Meno comuni sono il difetto della famiglia ApoB3500, causato dalla mutazione del gene dell'apolipoproteina B (APOB) che si trova sul cromosoma 2, e dalla mutazione del gene che codifica per PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina-kexina tipo 9) situato sul cromosoma 1p32. 2. Queste tre entità si esprimono clinicamente allo stesso modo e solo lo studio genetico ci permetterà di differenziarle.

HeFH ha una prevalenza di 1 ogni 250 individui nella popolazione europea, pertanto è la malattia genetica più frequente, che rappresenta un grave problema di salute pubblica in quanto associato ad alto rischio cardiovascolare (CVR). Nonostante le attuali conoscenze e le tecniche diagnostiche, continua ad essere una malattia sconosciuta e quindi sottodiagnosticata e sottotrattata. Nei paesi con progetti di screening attivi per il rilevamento di HeFH, solo il 20% viene diagnosticato. In Catalogna, per poter accedere gratuitamente alla terapia ipolipemizzante, è stato istituito nel 2004 un registro. Nel novembre 2012, in Catalogna sono stati registrati un totale di 2.981 pazienti, pari al 19,53% dei pazienti HeFH attesi in Catalogna. Sono stati inclusi solo 108 bambini, nella fascia di età da 0 a 14 anni. Nella pratica clinica, i criteri DLCN (criteri clinici delle unità lipidiche olandesi) sono utilizzati come strumento diagnostico, ma questi criteri clinici non possono essere applicati ai bambini. I criteri si basano su storia familiare, storia personale, esame fisico e livelli di LDL-C. Una diagnosi clinica definitiva di HeFH è considerata quando il punteggio ottenuto è uguale o superiore a 8 punti, è probabile quando il punteggio ottenuto è compreso tra 6-7 punti e possibile quando è compreso tra 3-5 punti (tabella 1). In questi criteri clinici è molto importante la presenza di xantomi tendinei e dell'arco corneale. Questi due stimmi non sono presenti nei bambini HeFH e gli investigatori troveranno xantomi solo nell'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Questa forma della malattia è molto grave e la prevalenza è bassa, 1 ogni 300.000-400.000 abitanti.

Sospetta HeFH quando gli investigatori osservano livelli di LDL > 135 mg/dL in bambini con una storia familiare di malattia cardiovascolare prematura (uomini < 55 anni e donne < 65 anni) in parenti di primo grado o un genitore con LDL livelli > 240 mg/dL (secondo i dati pubblicati nella popolazione HeFH adulta nella popolazione spagnola).

Al momento, ci sono chiare evidenze che alti livelli di LDL-C nei bambini inducano la formazione e lo sviluppo di lesioni ateromatose. Questa lesione può essere iniziata durante i primi anni di vita dal deposito di colesterolo, causando un aumento dello spessore medio-intimo carotideo (cIMT), che progredisce silenziosamente fino all'età adulta.

È stato osservato nei bambini di età superiore ai 5 anni che livelli elevati di colesterolo causano alterazioni della funzione endoteliale della parete arteriosa, misurata mediante dilatazione flusso-mediata (FMD). Wigman e colleghi hanno osservato che il cIMT dei bambini HeFH tra 8 e 18 anni H era superiore alla popolazione di bambini di controllo, stimando la crescita del cIMT in circa 0,0047 mm/anno; davanti a 0,0003 mm/anno nel gruppo di controllo. Dalmau e colleghi hanno valutato il cIMT di 88 bambini HeFH tra 2 e 19 anni e hanno descritto un aumento più rapido del cIMT con l'età, in particolare dopo i 12 anni, indipendentemente dal sesso e da altri parametri analitici relativi alla CVR.

Gli studi di intervento sulle statine hanno descritto che riduzioni tra il 30 e il 40% dei livelli di LDL-C portano a un miglioramento della funzione endoteliale misurata dall'afta epizootica e dal cIMT. Ha anche osservato che la rigidità arteriosa era aumentata nei bambini con CVR rispetto ai bambini senza CVR.

Ci sono prove che suggeriscono che i bambini HeFH hanno uno stato pro-infiammatorio e pro-ossidante che potrebbe accelerare il processo di aterosclerosi e aumentare la CVR. Recenti studi del nostro gruppo hanno dimostrato che E-selectina, sVCAM o oxLDL/LDL sono associati a una minore reattività post-ischemia nelle piccole arterie in pazienti con alta CVR.

Gli studi sull'intervento con le statine nei bambini HeFH hanno dimostrato che questi farmaci sono sicuri ed efficaci. La riduzione del C-LDL è associata a una riduzione del cIMT. Una terapia ipolipemizzante precoce riduce la CVR per tutta la vita.

Le prime linee guida cliniche che affrontano l'ipercolesterolemia familiare (FH) nei bambini sono state pubblicate nel 1992 dal National Cholesterol Education Program (NCEP). Da allora, molte società scientifiche hanno fornito raccomandazioni in merito all'individuazione, alla diagnosi e al trattamento. Tutte le guide sottolineano l'importanza di una diagnosi precoce. Il punto più conflittuale tra i diversi panel di esperti è il tipo di screening. Il National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) raccomanda lo screening universale tra i 9 e gli 11 anni, nel contesto della gestione completa dei fattori CVR nell'infanzia, e lo screening selettivo tra i 2 e gli 8 anni. Altre linee guida raccomandano uno screening selettivo basato sulla storia familiare e sulla presenza di fattori CVR.

Uno studio recente ha dimostrato che lo screening basato sul profilo lipidico potrebbe non essere sufficiente per rilevare la popolazione HeFH. Uno studio genetico su 215 membri di 24 famiglie con mutazioni RLDL ha mostrato che il 7% dei membri porta la mutazione nonostante un normale profilo lipidico.

I Paesi Bassi sono uno dei paesi con politiche sanitarie più attive per rilevare la popolazione HeFH. Per molti anni hanno istituito un programma nazionale basato sullo screening a cascata di tutti i parenti di primo grado dei pazienti affetti da FH diagnosticata. Propongono uno screening generale della popolazione infantile tra 1 e 9 anni. Questo tipo di screening ha una maggiore sensibilità e specificità. Lo screening universale insieme allo screening selettivo sarebbe il metodo più efficiente per rilevare i pazienti FH, ma questo obiettivo può essere raggiunto solo attivando strategie sanitarie specifiche nella pratica clinica abituale.

Un gruppo di ricercatori ha valutato il grado di controllo e follow-up di 207 bambini HeFH (0-18 anni) da gennaio 2007 a maggio 2008. Solo il 62% aveva ricevuto un consiglio per cambiare stile di vita, il 16% assumeva ogni giorno alimenti funzionali con stanoli o steroli e solo il 26% stava assumendo una terapia con statine. Le loro conclusioni sono state che è necessario un programma di screening, ma questo programma dovrebbe essere accompagnato da un adeguato follow-up con un gruppo sanitario multidisciplinare (infermieri, pediatri, dietisti e specialisti coinvolti nella gestione dell'ipercolesterolemia grave).

In precedenza, diversi studi avevano osservato che il 50% degli uomini e il 20% delle donne con FH non ricevevano un trattamento adeguato aumentando il rischio di episodi coronarici prima dei 50 anni. Al giorno d'oggi, è stato dimostrato che il trattamento intensivo dei pazienti con FH riduce la mortalità cardiovascolare, raggiungendo la stessa proporzione della popolazione generale.

Secondo i dati ufficiali della "Generalitat della Catalogna" la provincia di Tarragona ha una popolazione di 71.186 bambini di età compresa tra 0 e 14 anni. Lo scopo di questo progetto è rilevare precocemente i bambini FH per migliorare la loro CVR in età adulta.