소아 가족성 고콜레스테롤혈증의 조기 발견 (DECOPIN)

소아기 고콜레스테롤혈증의 가장 흔한 원인은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)입니다.

상염색체 우성으로 유전되며 자손의 50%에 영향을 미치는 단일유전자 질환입니다. 태어날 때부터 감지할 수 있는 저밀도 지단백질(LDL-C)의 증가가 특징입니다. 주로 19번 염색체의 단완에 위치한 LDL 수용체(LDLr)를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 오늘날 전 세계적으로 1500개 이상의 다른 돌연변이가 기술되었습니다. 덜 흔한 ApoB3500 계열 결함은 2번 염색체에 위치한 Apolipoprotein B 유전자(APOB)의 돌연변이와 1p32번 염색체에 위치한 PCSK9(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9)을 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 2. 이 세 개체는 임상적으로 동일한 방식으로 표현되며 유전자 연구를 통해서만 구분할 수 있습니다.

HeFH는 유럽 인구의 250명당 1명의 유병률을 가지고 있어 가장 흔한 유전 질환이며 높은 심혈관 위험(CVR)과 관련되어 주요 공중 보건 문제입니다. 현재의 지식과 진단 기술에도 불구하고 여전히 알려지지 않은 질병이기 때문에 과소 진단되고 과소 치료됩니다. HeFH 검출에 대한 적극적인 스크리닝 프로젝트가 있는 국가에서는 20%만이 진단됩니다. 카탈루냐에서는 지질 저하 요법을 무료로 이용할 수 있도록 2004년에 등록이 시작되었습니다. 2012년 11월 카탈로니아에서 총 2,981명의 환자가 등록되었으며 이는 카탈로니아에서 예상되는 HeFH 환자의 19.53%를 나타냅니다. 0세에서 14세 사이의 소아는 108명뿐이었다. 임상에서는 DLCN 기준(Dutch Lipids Units의 임상 기준)을 진단 도구로 사용하지만 이러한 임상 기준을 소아에게 적용할 수는 없다. 기준은 가족력, 개인력, 신체 검사 및 LDL-C 수치를 기반으로 합니다. HeFH의 명확한 임상적 진단은 획득된 점수가 8점 이상일 때 고려되며 획득된 점수가 6-7점 사이일 때 개연성이 있으며 3-5점 사이일 때 가능합니다(표 1). 이러한 임상적 기준에서 건황색종과 각막궁의 존재 여부는 매우 중요하다. 이 두 낙인은 HeFH 어린이에게는 나타나지 않으며 조사관은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)에서만 황색종을 발견할 것입니다. 이 형태의 질병은 매우 심각하며 유병률은 주민 300,000-400,000명당 1명으로 낮습니다.

조사관이 직계 친척의 조기 심혈관 질환(남성 < 55세 및 여성 < 65세)의 가족력이 있는 어린이 또는 LDL이 있는 부모의 LDL 수치 >135mg/dL을 관찰하는 경우 HeFH를 의심합니다. 수준 > 240 mg/dL(스페인 인구의 성인 HeFH 인구에 발표된 데이터에 따름).

현재 어린이의 높은 LDL-C 수치가 죽종성 병변의 형성 및 발달을 유도한다는 분명한 증거가 있습니다. 이 병변은 콜레스테롤 침착에 의해 생후 1년 동안 시작될 수 있으며, 이는 경동맥 친밀-중간 두께(cIMT)의 증가를 유발하고 성인이 될 때까지 조용히 진행됩니다.

5세 이상의 어린이에게서 고콜레스테롤 수치가 동맥벽의 내피 기능에 변화를 일으키는 것으로 관찰되었으며, 유동 매개 팽창(FMD)으로 측정되었습니다. Wigman과 동료들은 8-18세 사이의 HeFH 어린이의 cIMT가 대조군 어린이 인구보다 더 높다는 것을 관찰했으며, cIMT 성장이 약 0.0047mm/년으로 추정되었습니다. 대조군에서 0.0003mm/년 앞. Dalmau와 동료들은 2세에서 19세 사이의 88명의 HeFH 어린이의 cIMT를 평가했으며 성별 및 CVR과 관련된 기타 분석 매개변수에 관계없이 특히 12세 이후에 나이가 들면서 cIMT가 더 빨리 증가한다고 설명했습니다.

스타틴 개입 연구에서는 LDL-C 수치가 30~40% 감소하면 FMD 및 cIMT로 측정한 내피 기능이 개선되는 것으로 나타났습니다. 또한 CVR이 없는 어린이에 비해 CVR이 있는 어린이에서 동맥 경화가 증가한 것으로 관찰되었습니다.

HeFH 어린이가 죽상 동맥 경화증 과정을 가속화하고 CVR을 증가시킬 수 있는 전 염증 및 산화 촉진 상태를 가지고 있음을 시사하는 증거가 있습니다. 우리 그룹의 최근 연구에 따르면 E-셀렉틴, sVCAM 또는 oxLDL/LDL은 CVR이 높은 환자의 작은 동맥에서 허혈 후 반응성이 낮은 것과 관련이 있습니다.

HeFH 소아에 대한 스타틴 개입 연구는 이러한 약물이 안전하고 효과적이라는 것을 입증했습니다. LDL-C 감소는 cIMT 감소와 관련이 있습니다. 조기 지질 저하 요법은 평생 CVR을 감소시킵니다.

소아의 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)을 다루는 최초의 임상 지침은 NCEP(National Cholesterol Education Program)에서 1992년에 발표했습니다. 그 이후로 많은 과학 협회에서는 탐지, 진단 및 치료에 대한 권장 사항을 제공했습니다. 모든 가이드는 조기 발견의 중요성을 강조합니다. 다양한 전문가 패널 사이에서 가장 갈등하는 점은 심사 유형입니다. 국립심장폐혈액연구소(NHLBI)는 소아기 CVR 요인의 종합적인 관리 차원에서 9~11세 사이에 보편적 선별검사를, 2~8세 사이에 선택적 선별검사를 권고하고 있다. 다른 가이드라인에서는 가족력과 CVR 요인의 존재에 따라 선택적 선별 검사를 권장합니다.

최근 연구에 따르면 지질 프로파일을 기반으로 한 스크리닝이 HeFH 집단을 검출하는 데 불충분할 수 있습니다. RLDL 돌연변이가 있는 24개 가족의 215명을 대상으로 한 유전 연구에서 구성원의 7%가 정상적인 지질 프로필에도 불구하고 돌연변이를 착용하고 있는 것으로 나타났습니다.

네덜란드는 HeFH 인구를 감지하기 위해 보다 적극적인 의료 정책을 시행하는 국가 중 하나입니다. 수년 동안 그들은 진단된 FH 환자의 모든 직계 가족에 대한 캐스케이드 스크리닝을 기반으로 하는 국가 프로그램을 수립했습니다. 그들은 1세에서 9세 사이의 어린이 인구에 대한 일반적인 선별 검사를 제안합니다. 이러한 유형의 스크리닝은 민감도와 특이도가 더 높습니다. 선택적 선별과 함께 보편적인 선별이 FH 환자를 발견하는 가장 효율적인 방법이 될 것이지만, 이 목표는 일반적인 임상 실습에서 특정 의료 전략을 활성화해야만 달성할 수 있습니다.

한 조사자 그룹은 2007년 1월부터 2008년 5월까지 207명의 HeFH 어린이(0-18세)의 통제 및 후속 조치의 정도를 평가했습니다. 62%만이 라이프스타일 변화 조언을 받았고, 16%는 매일 스타놀 또는 스테롤과 함께 기능성 식품을 섭취했으며 26%만이 스타틴 요법을 받고 있었습니다. 그들의 결론은 선별 프로그램이 필요하지만 이 프로그램에는 다학제 건강 그룹(간호사, 소아과 의사, 영양사 및 중증 고콜레스테롤혈증 관리에 관련된 전문가)과의 적절한 후속 조치가 수반되어야 한다는 것입니다.

이전에는 여러 연구에서 FH가 있는 남성의 50%와 여성의 20%가 적절한 치료를 받지 않아 50세 이전에 관상 동맥 질환의 위험이 증가한다는 사실이 관찰되었습니다. 요즘에는 FH 환자의 집중 치료가 심혈관 사망률을 감소시켜 일반 인구와 동일한 비율에 도달하는 것으로 나타났습니다.

"카탈루냐 총독부"의 공식 데이터에 따르면 타라고나 지방의 인구는 0세에서 14세 사이의 어린이 71,186명입니다. 이 프로젝트의 목표는 FH 아동을 조기에 발견하여 성인기에 CVR을 개선하는 것입니다.