Detección temprana de hipercolesterolemia familiar en niños (DECOPIN)

La causa más frecuente de hipercolesterolemia en la infancia es la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH).

Es un trastorno monogénico que se transmite de forma autosómica dominante y afecta al 50% de la descendencia. Se caracteriza por el aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), que se puede detectar desde el nacimiento. En su mayoría es causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLr) ubicado en el brazo corto del cromosoma 19. En la actualidad, se han descrito más de 1500 mutaciones diferentes en todo el mundo. Menos frecuentes son el ApoB3500 Family Defecto, causado por la mutación del gen de la Apolipoproteína B (APOB) que se encuentra en el cromosoma 2, y la mutación del gen que codifica PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9) ubicado en el cromosoma 1p32. 2. Estas tres entidades se expresan clínicamente de la misma forma y sólo el estudio genético nos permitirá diferenciarlas.

La HFHe tiene una prevalencia de 1 por cada 250 individuos en la población europea, por lo que es la enfermedad genética más frecuente, lo que supone un importante problema de salud pública al estar asociada a un alto riesgo cardiovascular (RCV). A pesar del conocimiento actual y de las técnicas diagnósticas, sigue siendo una enfermedad desconocida y por tanto infradiagnosticada e infratratada. En países con proyectos activos de tamizaje de detección de HeFH, solo el 20% son diagnosticados. En Cataluña, para poder acceder de forma gratuita a la terapia hipolipemiante, se inició un registro en 2004. En noviembre de 2012 se registraron en Cataluña un total de 2.981 pacientes, lo que representa el 19,53% de los pacientes con HFHe esperados en Cataluña. Solo se incluyeron 108 niños, en el grupo de edad de 0 a 14 años. En la práctica clínica, los criterios DLCN (criterios clínicos de las Unidades de Lípidos holandeses) se utilizan como herramienta de diagnóstico, pero estos criterios clínicos no se pueden aplicar a los niños. Los criterios se basan en la historia familiar, la historia personal, el examen físico y los niveles de LDL-C. Se considera diagnóstico clínico definitivo de HFHe cuando la puntuación obtenida es igual o superior a 8 puntos, probable cuando la puntuación obtenida está entre 6-7 puntos y posible cuando está entre 3-5 puntos (tabla 1). En estos criterios clínicos es muy importante la presencia de xantomas tendinosos y del arco corneal. Estos dos estigmas no están presentes en los niños HeFH, y los investigadores solo encontrarán xantomas en la hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH). Esta forma de la enfermedad es muy grave y la prevalencia es baja, 1 por cada 300.000-400.000 habitantes.

Se sospecha HeFH cuando los investigadores observan niveles de LDL >135 mg/dL en niños con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura (hombres < 55 años y mujeres < 65 años) en familiares de primer grado, o un padre con LDL niveles > 240 mg/dL (según datos publicados en población adulta de HFHe en población española).

En la actualidad, existen claras evidencias de que niveles elevados de LDL-C en niños inducen la formación y desarrollo de lesión ateromatosa. Esta lesión puede iniciarse durante los primeros años de vida por depósito de colesterol, provocando un aumento del grosor íntimo-medio carotídeo (GIMc), progresando silenciosamente hasta la edad adulta.

Se ha observado en niños mayores de 5 años que los niveles elevados de colesterol provocan alteraciones en la función endotelial de la pared arterial, medida por la dilatación mediada por flujo (FMD). Wigman y colaboradores observaron que el cIMT de los niños con HFHe entre 8 y 18 años H era mayor que la población de niños control, estimando un crecimiento del cIMT en alrededor de 0,0047 mm/año; frente a 0,0003 mm/año en el grupo control. Dalmau y sus colegas evaluaron el cIMT de 88 niños HeFH entre 2 y 19 años y describieron un aumento más rápido de cIMT con la edad, particularmente después de los 12 años, independientemente del sexo y otros parámetros analíticos relacionados con el RCV.

Estudios de intervención con estatinas, han descrito que reducciones entre un 30 y un 40% en los niveles de LDL-C conducen a una mejora en la función endotelial medida por FMD y cIMT. También se ha observado que la rigidez arterial estaba aumentada en los niños con RCV en comparación con los niños sin RCV.

Hay evidencia que sugiere que los niños HeFH tienen un estado proinflamatorio y prooxidante que podría acelerar el proceso de aterosclerosis y aumentar el RCV. Estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que la E-selectina, la sVCAM o la oxLDL/LDL se asocian con una menor reactividad postisquemia en pequeñas arterias en pacientes con alto RCV.

Los estudios de intervención con estatinas en niños con HFHe han demostrado que estos medicamentos son seguros y efectivos. La reducción de LDL-C se asocia a una reducción de cIMT. Una terapia hipolipemiante precoz disminuye el RCV de por vida.

Las primeras guías clínicas que abordan la hipercolesterolemia familiar (HF) en niños fueron publicadas en 1992 por el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP). Desde entonces, muchas Sociedades Científicas han dado recomendaciones sobre detección, diagnóstico y tratamiento. Todas las guías refuerzan la importancia de una detección temprana. El punto más conflictivo entre los distintos paneles de expertos es el tipo de proyección. El National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) recomienda el cribado universal entre los 9 y los 11 años, en el contexto del manejo integral de los factores de RCV en la infancia, y el cribado selectivo entre los 2 y los 8 años. Otras guías recomiendan el cribado selectivo en función de los antecedentes familiares y la presencia de factores de RCV.

Un estudio reciente ha demostrado que la detección basada en el perfil de lípidos puede ser insuficiente para detectar la población de HFHe. Un estudio genético de 215 miembros de 24 familias con mutaciones RLDL mostró que el 7% de los miembros porta la mutación a pesar de un perfil lipídico normal.

Holanda es uno de los países con políticas sanitarias más activas para detectar la población con HFHe. Durante muchos años, han establecido un Programa Nacional basado en el cribado en cascada de todos los familiares de primer grado de los pacientes con HF diagnosticados. Proponen un cribado general de la población infantil entre 1 y 9 años. Este tipo de cribado tiene una mayor sensibilidad y especificidad. El cribado universal junto con el cribado selectivo sería el método más eficaz para detectar a los pacientes con HF, pero este objetivo solo puede alcanzarse mediante la activación de estrategias asistenciales específicas en la práctica clínica habitual.

Un grupo de investigadores evaluó el grado de control y seguimiento de 207 niños con HFHe (0-18 años) desde enero de 2007 hasta mayo de 2008. Solo el 62% había recibido algún consejo de cambio de estilo de vida, el 16% tomaba diariamente alimentos funcionales con estanoles o esteroles y solo el 26% tomaba estatinas. Sus conclusiones fueron que es necesario un programa de cribado pero este programa debe ir acompañado de un adecuado seguimiento con un grupo sanitario multidisciplinar (enfermeras, pediatras, dietistas y especialistas implicados en el manejo de la hipercolesterolemia severa).

Previamente, diferentes estudios habían observado que el 50% de los hombres y el 20% de las mujeres con HF no reciben un tratamiento adecuado aumentando el riesgo de episodios coronarios antes de los 50 años. En la actualidad, se ha demostrado que el tratamiento intensivo de los pacientes con HF reduce la mortalidad cardiovascular, alcanzando la misma proporción que la población general.

Según los datos oficiales de la Generalitat de Catalunya, la provincia de Tarragona tiene una población de 71.186 niños de entre 0 y 14 años. El objetivo de este proyecto es la detección temprana de niños con HF para mejorar su RCV en la edad adulta.