Früherkennung der familiären Hypercholesterinämie bei Kindern (DECOPIN)

Die häufigste Ursache für Hypercholesterinämie im Kindesalter ist die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH).

Es handelt sich um eine monogenetische Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt wird und 50 % der Nachkommen betrifft. Sie ist durch die Zunahme von Low-Density-Lipoproteinen (LDL-C) gekennzeichnet, die von Geburt an nachweisbar sind. Es wird hauptsächlich durch Mutationen im Gen verursacht, das für den LDL-Rezeptor (LDLr) kodiert, der sich im kurzen Arm von Chromosom 19 befindet. Heutzutage sind weltweit mehr als 1500 verschiedene Mutationen beschrieben worden. Weniger häufig sind der ApoB3500-Familiendefekt, verursacht durch die Mutation des Apolipoprotein B-Gens (APOB), das sich auf Chromosom 2 befindet, und die Mutation des PCSK9-Gens (Proproteinkonvertase Subtilisin-Kexin Typ 9), das sich auf Chromosom 1p32 befindet. 2. Diese drei Entitäten werden klinisch auf die gleiche Weise exprimiert und nur die genetische Studie wird es uns ermöglichen, sie zu unterscheiden.

HeFH hat eine Prävalenz von 1 pro 250 Personen in der europäischen Bevölkerung und ist daher die häufigste genetische Erkrankung, die ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit darstellt, da sie mit einem hohen kardiovaskulären Risiko (CVR) verbunden ist. Trotz des aktuellen Wissens und der diagnostischen Techniken ist sie nach wie vor eine unbekannte Krankheit und wird daher unterdiagnostiziert und unterbehandelt. In Ländern mit aktiven Screeningprojekten zum HeFH-Nachweis werden nur 20 % diagnostiziert. In Katalonien wurde 2004 ein Register eingerichtet, um freien Zugang zu lipidsenkenden Therapien zu erhalten. Im November 2012 wurden in Katalonien insgesamt 2.981 Patienten registriert, was 19,53 % der erwarteten HeFH-Patienten in Katalonien entspricht. Es wurden nur 108 Kinder in der Altersgruppe von 0 bis 14 Jahren eingeschlossen. In der klinischen Praxis werden die DLCN-Kriterien (klinische Kriterien der Dutch Lipids Units) als diagnostisches Instrument verwendet, aber diese klinischen Kriterien können nicht auf die Kinder angewendet werden. Die Kriterien basieren auf der Familiengeschichte, der persönlichen Geschichte, der körperlichen Untersuchung und den LDL-C-Werten. Eine eindeutige klinische Diagnose von HeFH wird in Betracht gezogen, wenn die erzielte Punktzahl gleich oder größer als 8 Punkte ist, wahrscheinlich, wenn die erzielte Punktzahl zwischen 6-7 Punkten liegt und möglich, wenn sie zwischen 3-5 Punkten liegt (Tabelle 1). Bei diesen klinischen Kriterien sind das Vorhandensein von sehnigen Xanthomen und der Hornhautbogen sehr wichtig. Diese beiden Stigmata sind bei HeFH-Kindern nicht vorhanden, und die Ermittler werden Xanthome nur bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) finden. Diese Form der Krankheit ist sehr ernst und die Prävalenz ist niedrig, 1 pro 300.000-400.000 Einwohner.

HeFH wird vermutet, wenn die Ermittler LDL-Spiegel >135 mg/dL bei Kindern mit einer Familienanamnese vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankungen (Männer < 55 Jahre und Frauen < 65 Jahre) bei Verwandten ersten Grades oder einem Elternteil mit LDL beobachten Werte > 240 mg/dL (laut Daten, die in der erwachsenen HeFH-Population in der spanischen Bevölkerung veröffentlicht wurden).

Gegenwärtig gibt es eindeutige Beweise dafür, dass hohe LDL-C-Spiegel bei Kindern die Bildung und Entwicklung atheromatöser Läsionen induzieren. Diese Läsion kann in den ersten Lebensjahren durch Cholesterinablagerungen ausgelöst werden, was zu einer Zunahme der Intim-Medium-Dicke (cIMT) der Halsschlagader führt und sich bis zum Erwachsenenalter stillschweigend fortsetzt.

Bei Kindern über 5 Jahren wurde beobachtet, dass ein hoher Cholesterinspiegel Veränderungen der Endothelfunktion der Arterienwand verursacht, gemessen durch flussvermittelte Dilatation (FMD). Wigman und Kollegen beobachteten, dass cIMT bei HeFH-Kindern zwischen 8 und 18 Jahren H höher war als bei der Kontrollkinderpopulation, und schätzten das cIMT-Wachstum auf etwa 0,0047 mm/Jahr; vor 0,0003 mm/Jahr in der Kontrollgruppe. Dalmau und Kollegen werteten die cIMT von 88 HeFH-Kindern zwischen 2 und 19 Jahren aus und beschrieben einen schnelleren cIMT-Anstieg mit dem Alter, insbesondere nach 12 Jahren, unabhängig vom Geschlecht und anderen analytischen Parametern im Zusammenhang mit CVR.

Interventionsstudien mit Statinen haben beschrieben, dass Senkungen des LDL-C-Spiegels zwischen 30 und 40 % zu einer Verbesserung der Endothelfunktion, gemessen durch FMD und cIMT, führen. Es wurde auch beobachtet, dass die Arteriensteifigkeit bei Kindern mit CVR im Vergleich zu Kindern ohne CVR erhöht war.

Es gibt Hinweise darauf, dass HeFH-Kinder einen entzündungsfördernden und prooxidativen Zustand haben, der den Atheroskleroseprozess beschleunigen und die CVR erhöhen könnte. Neuere Studien aus unserer Gruppe haben gezeigt, dass E-Selectin, sVCAM oder oxLDL/LDL mit einer geringeren Post-Ischämie-Reaktivität in kleinen Arterien bei Patienten mit hohem CVR assoziiert sind.

Statin-Interventionsstudien bei HeFH-Kindern haben bewiesen, dass diese Medikamente sicher und wirksam sind. Die LDL-C-Reduktion ist mit einer Reduktion der cIMT verbunden. Eine frühzeitige lipidsenkende Therapie senkt die lebenslange CVR.

Die ersten klinischen Leitlinien zur familiären Hypercholesterinämie (FH) bei Kindern wurden 1992 vom National Cholesterol Education Program (NCEP) veröffentlicht. Seitdem haben viele wissenschaftliche Gesellschaften Empfehlungen zu Erkennung, Diagnose und Behandlung herausgegeben. Alle Ratgeber betonen die Wichtigkeit einer Früherkennung. Der strittigste Punkt zwischen den verschiedenen Expertengremien ist die Art des Screenings. Das National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) empfiehlt ein universelles Screening zwischen 9 und 11 Jahren im Kontext eines umfassenden Managements von CVR-Faktoren in der Kindheit und ein selektives Screening zwischen 2 und 8 Jahren. Andere Richtlinien empfehlen ein selektives Screening basierend auf der Familienanamnese und dem Vorhandensein von CVR-Faktoren.

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass ein Screening auf der Grundlage des Lipidprofils möglicherweise nicht ausreicht, um eine HeFH-Population zu erkennen. Eine genetische Studie an 215 Mitgliedern aus 24 Familien mit RLDL-Mutationen zeigte, dass 7 % der Mitglieder trotz eines normalen Lipidprofils die Mutation tragen.

Die Niederlande sind eines der Länder mit einer aktiveren Gesundheitspolitik zur Erkennung der HeFH-Bevölkerung. Seit vielen Jahren haben sie ein nationales Programm etabliert, das auf einem Kaskaden-Screening aller Verwandten ersten Grades von diagnostizierten FH-Patienten basiert. Sie schlagen ein allgemeines Screening der Kinderpopulation zwischen 1 und 9 Jahren vor. Diese Art des Screenings hat eine größere Sensitivität und Spezifität. Universelles Screening zusammen mit selektivem Screening wäre die effizienteste Methode zur Erkennung von FH-Patienten, aber dieses Ziel kann nur erreicht werden, indem spezifische Gesundheitsstrategien in der üblichen klinischen Praxis aktiviert werden.

Eine Gruppe von Forschern bewertete den Grad der Kontrolle und Nachsorge von 207 HeFH-Kindern (0-18 Jahre) von Januar 2007 bis Mai 2008. Nur 62 % hatten eine Empfehlung zur Änderung des Lebensstils erhalten, 16 % nahmen täglich funktionelle Lebensmittel mit Stanolen oder Sterolen ein und nur 26 % nahmen eine Statintherapie ein. Ihre Schlussfolgerungen waren, dass ein Screening-Programm notwendig ist, dieses Programm jedoch von einer angemessenen Nachsorge mit einer multidisziplinären Gesundheitsgruppe (Krankenschwestern, Kinderärzten, Ernährungsberatern und Spezialisten, die an der Behandlung schwerer Hypercholesterinämie beteiligt sind) begleitet werden sollte.

Zuvor hatten verschiedene Studien beobachtet, dass 50 % der Männer und 20 % der Frauen mit FH keine angemessene Behandlung erhalten, was das Risiko von Koronarepisoden vor dem 50. Lebensjahr erhöht. Heutzutage hat sich gezeigt, dass die intensive Behandlung von FH-Patienten die kardiovaskuläre Mortalität reduziert und den gleichen Anteil wie in der Allgemeinbevölkerung erreicht.

Nach offiziellen Angaben der „Generalitat of Catalonia“ hat die Provinz Tarragona 71.186 Kinder im Alter von 0 bis 14 Jahren. Ziel dieses Projektes ist es, FH-Kinder frühzeitig zu erkennen, um ihre CVR im Erwachsenenalter zu verbessern.