Včasná detekce familiární hypercholesterolémie u dětí (DECOPIN)

Nejčastější příčinou hypercholesterolémie v dětství je heterozygotní familiární hypercholesterolémie (HeFH).

Jde o monogenní poruchu, která se přenáší autozomálně dominantním způsobem a postihuje 50 % potomků. Je charakterizována zvýšením lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL-C), které lze detekovat již od narození. Většinou je způsobena mutacemi v genu, který kóduje LDL receptor (LDLr) umístěný v krátkém raménku 19. chromozomu. V současnosti je po celém světě popsáno více než 1500 různých mutací. Méně časté jsou defekty rodiny ApoB3500 způsobené mutací genu pro apolipoprotein B (APOB), který se nachází na chromozomu 2, a mutace genu kódujícího PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin-kexin typ 9) lokalizovaného na chromozomu 1p32. 2. Tyto tři entity jsou klinicky vyjádřeny stejným způsobem a pouze genetická studie nám umožní je odlišit.

HeFH má prevalenci 1 na každých 250 jedinců v evropské populaci, jde tedy o nejčastější genetické onemocnění, které je velkým problémem veřejného zdraví, protože je spojeno s vysokým kardiovaskulárním rizikem (CVR). Navzdory současným znalostem a diagnostickým technikám jde stále o neznámé onemocnění, a proto je nedostatečně diagnostikováno a léčeno. V zemích s aktivními screeningovými projekty detekce HeFH je diagnostikováno pouze 20 %. V Katalánsku byl v roce 2004 spuštěn registr s cílem získat bezplatný přístup k léčbě snižující hladinu lipidů. V listopadu 2012 bylo v Katalánsku registrováno celkem 2 981 pacientů, což představuje 19,53 % očekávaných pacientů s HeFH v Katalánsku. Bylo zahrnuto pouze 108 dětí ve věkové skupině 0 až 14 let. V klinické praxi se jako diagnostický nástroj používají kritéria DLCN (klinická kritéria holandských jednotek lipidů), ale tato klinická kritéria nelze na děti aplikovat. Kritéria jsou založena na rodinné anamnéze, osobní anamnéze, fyzikálním vyšetření a hladinách LDL-C. Za definitivní klinickou diagnózu HeFH se považuje, když je dosažené skóre rovné nebo větší než 8 bodů, je pravděpodobné, když je dosažené skóre mezi 6-7 body a možné, když je mezi 3-5 body (tabulka 1). V těchto klinických kritériích je velmi důležitá přítomnost šlachových xantomů a oblouku rohovky. Tato dvě stigmata nejsou u dětí s HeFH přítomna a vyšetřovatelé najdou xantomy pouze u homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH). Tato forma onemocnění je velmi závažná a prevalence je nízká, 1 na 300 000–400 000 obyvatel.

Má podezření na HeFH, když vyšetřovatelé pozorují hladiny LDL > 135 mg/dl u dětí s rodinnou anamnézou předčasného kardiovaskulárního onemocnění (muži < 55 let a ženy < 65 let) u příbuzných prvního stupně nebo u rodičů s LDL hladiny > 240 mg/dl (podle údajů publikovaných u dospělé populace HeFH ve španělské populaci).

V současnosti existují jasné důkazy, že vysoké hladiny LDL-C u dětí indukují vznik a rozvoj ateromatózní léze. Tato léze může být iniciována během prvních let života ukládáním cholesterolu, což způsobuje zvýšení tloušťky karotidy (cIMT), která tiše postupuje až do dospělosti.

U dětí starších 5 let bylo pozorováno, že vysoké hladiny cholesterolu způsobují změny endoteliální funkce arteriální stěny, měřeno průtokem zprostředkovanou dilatací (FMD). Wigman a kolegové pozorovali, že cIMT u dětí HeFH mezi 8 - 18 lety H byla vyšší než u kontrolní dětské populace, přičemž odhadovali růst cIMT na přibližně 0,0047 mm/rok; před 0,0003 mm/rok v kontrolní skupině. Dalmau a kolegové hodnotili cIMT 88 dětí HeFH mezi 2 a 19 lety a popsali rychlejší nárůst cIMT s věkem, zejména po 12 letech, bez ohledu na pohlaví a další analytické parametry související s CVR.

Statinové intervenční studie popsaly, že snížení hladiny LDL-C o 30 až 40 % vede ke zlepšení endoteliální funkce měřené pomocí FMD a cIMT. Bylo také pozorováno, že arteriální tuhost byla zvýšena u dětí s CVR ve srovnání s dětmi bez CVR.

Existují důkazy naznačující, že HeFH děti mají prozánětlivý a prooxidační stav, který by mohl urychlit proces aterosklerózy a zvýšit CVR. Nedávné studie z naší skupiny ukázaly, že E-selektin, sVCAM nebo oxLDL/LDL jsou spojeny s nižší postischemickou reaktivitou v malých tepnách u pacientů s vysokou CVR.

Statinové intervenční studie u dětí s HeFH prokázaly, že tyto léky jsou bezpečné a účinné. Snížení LDL-C je spojeno se snížením cIMT. Včasná terapie snižující hladinu lipidů snižuje celoživotní CVR.

První klinické doporučené postupy týkající se familiární hypercholesterolémie (FH) u dětí byly publikovány v roce 1992 Národním vzdělávacím programem pro cholesterol (NCEP). Od té doby mnoho vědeckých společností vydalo doporučení týkající se detekce, diagnózy a léčby. Všechny návody zdůrazňují důležitost včasné detekce. Nejkonfliktnějším bodem mezi různými panely odborníků je typ screeningu. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) doporučuje univerzální screening mezi 9. a 11. rokem v kontextu komplexního řízení faktorů CVR v dětství a selektivní screening mezi 2. a 8. rokem. Další doporučení doporučují selektivní screening na základě rodinné anamnézy a přítomnosti faktorů CVR.

Nedávná studie ukázala, že screening založený na lipidovém profilu může být pro detekci HeFH populace nedostatečný. Genetická studie 215 členů z 24 rodin s mutacemi RLDL ukázala, že 7 % členů nosí mutaci navzdory normálnímu lipidovému profilu.

Nizozemsko je jednou ze zemí s aktivnější zdravotní politikou pro detekci populace HeFH. Řadu let založili Národní program založený na kaskádovém screeningu všech prvostupňových příbuzných diagnostikovaných pacientů s FH. Navrhují obecný screening dětské populace ve věku 1 až 9 let. Tento typ screeningu má větší senzitivitu a specificitu. Univerzální screening spolu se selektivním screeningem by byl nejúčinnější metodou k detekci pacientů s FH, ale tohoto cíle lze dosáhnout pouze aktivací specifických strategií zdravotní péče v obvyklé klinické praxi.

Jedna skupina vyšetřovatelů hodnotila míru kontroly a sledování 207 dětí HeFH (0-18 let) od ledna 2007 do května 2008. Pouze 62 % dostalo radu o změně životního stylu, 16 % užívalo každý den funkční potraviny se stanoly nebo steroly a pouze 26 % užívalo statiny. Jejich závěry byly, že screeningový program je nezbytný, ale tento program by měl být doprovázen řádným sledováním s multidisciplinární zdravotnickou skupinou (sestry, pediatři, dietologové a specialisté zabývající se léčbou těžké hypercholesterolemie).

Dříve různé studie pozorovaly, že 50 % mužů a 20 % žen s FH nedostalo adekvátní léčbu, což zvyšuje riziko koronárních epizod před 50. rokem života. V současnosti se ukazuje, že intenzivní léčba pacientů s FH snižuje kardiovaskulární mortalitu a dosahuje stejného podílu jako u běžné populace.

Podle oficiálních údajů „Generalitat of Catalonia“ má provincie Tarragona populaci 71 186 dětí ve věku od 0 do 14 let. Cílem tohoto projektu je včasné odhalení dětí s FH za účelem zlepšení jejich CVR v dospělosti.