Détection précoce de l'hypercholestérolémie familiale chez les enfants (DECOPIN)

La cause la plus fréquente d'hypercholestérolémie chez l'enfant est l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).

C'est une maladie monogénique qui se transmet de manière autosomique dominante et touche 50 % des descendants. Elle se caractérise par l'augmentation des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), qui peuvent être détectées dès la naissance. Elle est principalement causée par des mutations du gène qui code pour le récepteur LDL (LDLr) situé dans le bras court du chromosome 19. Aujourd'hui, plus de 1500 mutations différentes ont été décrites dans le monde. Moins fréquents sont le défaut de la famille ApoB3500, causé par la mutation du gène de l'apolipoprotéine B (APOB) situé sur le chromosome 2, et la mutation du gène codant pour PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9) situé sur le chromosome 1p32. 2. Ces trois entités s'expriment cliniquement de la même manière et seule l'étude génétique permettra de les différencier.

HeFH a une prévalence de 1 pour 250 individus dans la population européenne, c'est donc la maladie génétique la plus fréquente, qui est un problème majeur de santé publique car elle est associée à un risque cardiovasculaire élevé (CVR). Malgré les connaissances actuelles et les techniques de diagnostic, elle continue d'être une maladie inconnue et est donc sous-diagnostiquée et sous-traitée. Dans les pays ayant des projets de dépistage actif de la détection de HeFH, seulement 20% sont diagnostiqués. En Catalogne, afin d'accéder gratuitement aux thérapies hypolipémiantes, un registre a été ouvert en 2004. En novembre 2012, un total de 2 981 patients étaient enregistrés en Catalogne, ce qui représente 19,53 % des patients HeFH attendus en Catalogne. Seuls 108 enfants ont été inclus, dans la tranche d'âge 0 à 14 ans. En pratique clinique, les critères DLCN (critères cliniques des Dutch Lipids Units) sont utilisés comme outil de diagnostic, mais ces critères cliniques ne peuvent pas être appliqués aux enfants. Les critères sont basés sur les antécédents familiaux, les antécédents personnels, l'examen physique et les niveaux de LDL-C. Un diagnostic clinique définitif d'HFHe est considéré lorsque le score obtenu est égal ou supérieur à 8 points, il est probable lorsque le score obtenu est compris entre 6 et 7 points et possible lorsqu'il est compris entre 3 et 5 points (tableau 1). Dans ces critères cliniques, la présence de xanthomes tendineux et de l'arc cornéen sont très importants. Ces deux stigmates ne sont pas présents chez les enfants HeFH, et les chercheurs ne trouveront des xanthomes que dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH). Cette forme de la maladie est très grave et la prévalence est faible, 1 pour 300 000-400 000 habitants.

Il suspecte HeFH lorsque les investigateurs observent des taux de LDL > 135 mg/dL chez des enfants ayant des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire prématurée (hommes < 55 ans et femmes < 65 ans) chez des parents au premier degré, ou un parent avec LDL niveaux> 240 mg/dL (selon les données publiées dans la population HeFH adulte dans la population espagnole).

À l'heure actuelle, il existe des preuves claires que des niveaux élevés de LDL-C chez les enfants induisent la formation et le développement de lésions athéromateuses. Cette lésion peut être initiée durant les premières années de la vie par un dépôt de cholestérol, entraînant une augmentation de l'épaisseur intime-moyenne carotidienne (cIMT), évoluant silencieusement jusqu'à l'âge adulte.

Il a été observé chez les enfants de plus de 5 ans que des taux élevés de cholestérol provoquent des altérations de la fonction endothéliale de la paroi artérielle, mesurées par la dilatation médiée par le flux (FMD). Wigman et ses collègues ont observé que la cIMT des enfants HeFH âgés de 8 à 18 ans H était plus élevée que la population d'enfants témoins, estimant la croissance de la cIMT à environ 0,0047 mm/an ; devant 0,0003 mm/an dans le groupe contrôle. Dalmau et ses collègues ont évalué le cIMT de 88 enfants HeFH entre 2 et 19 ans et ont décrit une augmentation plus rapide du cIMT avec l'âge, en particulier après 12 ans, indépendamment du sexe et d'autres paramètres analytiques liés à la CVR.

Des études d'intervention avec des statines ont décrit que des réductions entre 30 et 40 % des taux de LDL-C entraînent une amélioration de la fonction endothéliale mesurée par la fièvre aphteuse et la cIMT. Il a également observé que la rigidité artérielle était augmentée chez les enfants avec CVR par rapport aux enfants sans CVR.

Il existe des preuves suggérant que les enfants HeFH ont un état pro-inflammatoire et pro-oxydant qui pourrait accélérer le processus d'athérosclérose et augmenter la CVR. Des études récentes de notre groupe ont montré que la sélectine E, la sVCAM ou l'oxLDL/LDL sont associées à une réactivité post-ischémique plus faible dans les petites artères chez les patients présentant une CVR élevée.

Les études d'intervention sur les statines chez les enfants HeFH ont prouvé que ces médicaments sont sûrs et efficaces. La réduction du LDL-C est associée à une réduction de la cIMT. Un traitement hypolipémiant précoce diminue la CVR à vie.

Les premières lignes directrices cliniques portant sur l'hypercholestérolémie familiale (HF) chez les enfants ont été publiées en 1992 par le National Cholesterol Education Program (NCEP). Depuis lors, de nombreuses Sociétés Scientifiques ont donné des recommandations sur la détection, le diagnostic et le traitement. Tous les guides soulignent l'importance d'une détection précoce. Le point le plus conflictuel entre les différents panels d'experts est le type de dépistage. Le National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) recommande un dépistage universel entre 9 et 11 ans, dans le cadre de la prise en charge globale des facteurs de RVC chez l'enfant, et un dépistage sélectif entre 2 et 8 ans. D'autres lignes directrices recommandent un dépistage sélectif basé sur les antécédents familiaux et la présence de facteurs CVR.

Une étude récente a montré que le dépistage basé sur le profil lipidique peut être insuffisant pour détecter la population HeFH. Une étude génétique portant sur 215 membres de 24 familles porteuses de mutations RLDL a montré que 7 % des membres portent la mutation malgré un profil lipidique normal.

Les Pays-Bas sont l'un des pays avec une politique de santé plus active pour détecter la population HeFH. Depuis de nombreuses années, ils ont mis en place un programme national basé sur le dépistage en cascade de tous les parents au premier degré des patients diagnostiqués avec une HF. Ils proposent un dépistage général de la population des enfants entre 1 et 9 ans. Ce type de dépistage a une plus grande sensibilité et spécificité. Le dépistage universel associé au dépistage sélectif serait la méthode la plus efficace pour détecter les patients atteints d'HF, mais cet objectif ne peut être atteint qu'en activant des stratégies de soins spécifiques dans la pratique clinique habituelle.

Un groupe d'investigateurs a évalué le degré de contrôle et de suivi de 207 enfants HeFH (0-18 ans) de janvier 2007 à mai 2008. Seuls 62% avaient reçu un conseil de changement de mode de vie, 16% prenaient quotidiennement des aliments fonctionnels avec des stanols ou des stérols et seulement 26% suivaient un traitement par statines. Leurs conclusions étaient qu'un programme de dépistage est nécessaire mais que ce programme devrait être accompagné d'un suivi adéquat avec un groupe de santé multidisciplinaire (infirmières, pédiatres, diététistes et spécialistes impliqués dans la prise en charge de l'hypercholestérolémie sévère).

Auparavant, différentes études avaient observé que 50 % des hommes et 20 % des femmes atteints d'HF ne recevaient pas de traitement adéquat augmentant le risque d'épisodes coronariens avant 50 ans. De nos jours, il a été démontré que le traitement intensif des patients atteints d'HF réduit la mortalité cardiovasculaire, atteignant la même proportion que la population générale.

Selon les données officielles de la "Generalitat de Catalogne", la province de Tarragone compte une population de 71 186 enfants âgés de 0 à 14 ans. L'objectif de ce projet est de détecter précocement les enfants FH afin d'améliorer leur CVR à l'âge adulte.