Wczesne wykrywanie rodzinnej hipercholesterolemii u dzieci (DECOPIN)

Najczęstszą przyczyną hipercholesterolemii w dzieciństwie jest heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HeFH).

Jest to choroba monogenowa, przekazywana w sposób autosomalny dominujący i dotyka 50% potomstwa. Charakteryzuje się wzrostem lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), który można wykryć od urodzenia. Jest to spowodowane głównie mutacjami w genie kodującym receptor LDL (LDLr) znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 19. Obecnie na całym świecie opisano ponad 1500 różnych mutacji. Mniej powszechny jest defekt rodziny ApoB3500, spowodowany mutacją genu apolipoproteiny B (APOB) zlokalizowanego na chromosomie 2 oraz mutacją genu kodującego PCSK9 (konwertaza probiałkowa subtylizyny-keksyny typu 9) zlokalizowanego na chromosomie 1p32. 2. Te trzy jednostki są wyrażane klinicznie w ten sam sposób i tylko badanie genetyczne pozwoli nam je rozróżnić.

Częstość występowania HeFH wynosi 1 na 250 osób w populacji europejskiej, dlatego jest to najczęstsza choroba genetyczna, która stanowi poważny problem zdrowia publicznego, ponieważ wiąże się z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (CVR). Pomimo aktualnej wiedzy i technik diagnostycznych jest nadal chorobą nieznaną, przez co jest niedodiagnozowana i niedostatecznie leczona. W krajach z aktywnymi projektami przesiewowymi wykrywania HeFH zdiagnozowano tylko 20%. W Katalonii w celu uzyskania bezpłatnego dostępu do terapii hipolipemizującej w 2004 roku uruchomiono rejestr. W listopadzie 2012 r. w Katalonii zarejestrowano łącznie 2 981 pacjentów, co stanowi 19,53% spodziewanych pacjentów z HeFH w Katalonii. Włączono tylko 108 dzieci w wieku od 0 do 14 lat. W praktyce klinicznej kryteria DLCN (kryteria kliniczne holenderskich jednostek lipidowych) są stosowane jako narzędzie diagnostyczne, ale tych kryteriów klinicznych nie można zastosować do dzieci. Kryteria opierają się na historii rodziny, historii osobistej, badaniu fizykalnym i poziomach LDL-C. O definitywnym rozpoznaniu klinicznym HeFH mówi się, gdy uzyskana punktacja jest równa lub większa niż 8 punktów, jest prawdopodobna, gdy uzyskana punktacja mieści się w przedziale 6-7 punktów, a możliwa, gdy mieści się w przedziale 3-5 punktów (tab. 1). W tych kryteriach klinicznych bardzo ważna jest obecność żółtaków ścięgnistych i łuku rogówki. Te dwa znamiona nie występują u dzieci z HeFH, a badacze znajdą żółtaki tylko w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (HoFH). Ta postać choroby jest bardzo poważna, a częstość występowania jest niska, 1 na 300 000-400 000 mieszkańców.

Podejrzewa HeFH, gdy badacze stwierdzą poziom LDL >135 mg/dl u dzieci z przedwczesnym wywiadem rodzinnym w kierunku przedwczesnej choroby układu krążenia (mężczyźni < 55 r.ż. i kobiety < 65 r.ż.) u krewnych pierwszego stopnia lub rodzica z LDL poziomy > 240 mg/dL (zgodnie z danymi opublikowanymi w dorosłej populacji HeFH w populacji hiszpańskiej).

Obecnie istnieją jednoznaczne dowody na to, że wysoki poziom LDL-C u dzieci indukuje powstawanie i rozwój zmian miażdżycowych. Uszkodzenie to może być zapoczątkowane w pierwszych latach życia przez złogi cholesterolu, powodujące wzrost grubości błony środkowej tętnicy szyjnej (cIMT), postępując w sposób cichy aż do dorosłości.

U dzieci w wieku powyżej 5 lat zaobserwowano, że wysoki poziom cholesterolu powoduje zmiany w funkcji śródbłonka ściany tętnicy, mierzonej za pomocą dylatacji zależnej od przepływu (FMD). Wigman i współpracownicy zaobserwowali, że cIMT dzieci z HeFH w wieku od 8 do 18 lat H było wyższe niż populacja dzieci z grupy kontrolnej, szacując wzrost cIMT na około 0,0047 mm/rok; przed 0,0003 mm/rok w grupie kontrolnej. Dalmau i współpracownicy ocenili cIMT 88 dzieci z HeFH w wieku od 2 do 19 lat i opisali szybszy wzrost cIMT wraz z wiekiem, zwłaszcza po 12 roku życia, niezależnie od płci i innych parametrów analitycznych związanych z CVR.

Badania interwencyjne statyn wykazały, że obniżenie poziomu LDL-C o 30-40% prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka mierzonej za pomocą FMD i cIMT. Zaobserwowano również, że sztywność tętnic była zwiększona u dzieci z CVR w porównaniu z dziećmi bez CVR.

Istnieją dowody sugerujące, że dzieci z HeFH mają stan prozapalny i prooksydacyjny, który może przyspieszyć proces miażdżycy i zwiększyć CVR. Ostatnie badania naszej grupy wykazały, że E-selektyna, sVCAM czy oxLDL/LDL są związane z mniejszą reaktywnością pozaniedokrwienną w małych tętnicach u pacjentów z wysokim CVR.

Badania interwencyjne statyn u dzieci z HeFH dowiodły, że leki te są bezpieczne i skuteczne. Redukcja LDL-C jest związana ze zmniejszeniem cIMT. Wczesna terapia hipolipemizująca zmniejsza CVR w ciągu całego życia.

Pierwsze wytyczne kliniczne dotyczące rodzinnej hipercholesterolemii (FH) u dzieci zostały opublikowane w 1992 roku przez National Cholesterol Education Program (NCEP). Od tego czasu wiele Towarzystw Naukowych wydało zalecenia dotyczące wykrywania, diagnozowania i leczenia. Wszystkie wytyczne podkreślają znaczenie wczesnego wykrywania. Punktem najbardziej sprzecznym między różnymi panelami ekspertów jest rodzaj badań przesiewowych. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) zaleca powszechne badania przesiewowe w wieku od 9 do 11 lat w kontekście kompleksowego leczenia czynników CVR w dzieciństwie oraz selektywne badania przesiewowe w wieku od 2 do 8 lat. Inne wytyczne zalecają selektywne badania przesiewowe na podstawie wywiadu rodzinnego i obecności czynników CVR.

Niedawne badanie wykazało, że badania przesiewowe oparte na profilu lipidowym mogą być niewystarczające do wykrycia populacji HeFH. Badanie genetyczne 215 członków z 24 rodzin z mutacjami RLDL wykazało, że 7% członków nosi mutację pomimo normalnego profilu lipidowego.

Holandia jest jednym z krajów o bardziej aktywnej polityce zdrowotnej w zakresie wykrywania populacji HeFH. Od wielu lat powołali Ogólnopolski Program polegający na kaskadowym skriningu wszystkich krewnych pierwszego stopnia chorych z rozpoznaną FH. Proponują ogólne badanie przesiewowe populacji dzieci w wieku od 1 do 9 lat. Ten rodzaj badań przesiewowych ma większą czułość i swoistość. Powszechne badania przesiewowe wraz z selektywnymi badaniami przesiewowymi byłyby najskuteczniejszą metodą wykrywania pacjentów z FH, ale cel ten można osiągnąć jedynie poprzez aktywację określonych strategii opieki zdrowotnej w zwykłej praktyce klinicznej.

Jedna grupa badaczy oceniła stopień kontroli i obserwacji 207 dzieci z HeFH (0-18 lat) od stycznia 2007 do maja 2008. Tylko 62% otrzymało poradę dotyczącą zmiany stylu życia, 16% codziennie przyjmowało żywność funkcjonalną ze stanolami lub sterolami, a tylko 26% przyjmowało statyny. Doszli do wniosku, że program badań przesiewowych jest konieczny, ale temu programowi powinna towarzyszyć odpowiednia obserwacja z multidyscyplinarną grupą zdrowotną (pielęgniarki, pediatrzy, dietetycy i specjaliści zajmujący się leczeniem ciężkiej hipercholesterolemii).

Wcześniej w różnych badaniach zaobserwowano, że 50% mężczyzn i 20% kobiet z FH nie otrzymuje odpowiedniego leczenia, co zwiększa ryzyko epizodów wieńcowych przed 50 rokiem życia. Obecnie wykazano, że intensywne leczenie chorych z FH zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, osiągając taki sam odsetek jak w populacji ogólnej.

Według oficjalnych danych „Generalitat of Catalonia” w prowincji Tarragona mieszka 71 186 dzieci w wieku od 0 do 14 lat. Celem tego projektu jest wczesne wykrywanie dzieci z FH w celu poprawy ich CVR w wieku dorosłym.