Detecção Precoce de Hipercolesterolemia Familiar em Crianças (DECOPIN)

A causa mais prevalente de hipercolesterolemia na infância é a Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica (HeFH).

É uma desordem monogênica que é transmitida de forma autossômica dominante e afeta 50% da descendência. Caracteriza-se pelo aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C), que podem ser detectadas desde o nascimento. É causada principalmente por mutações no gene que codifica o receptor de LDL (LDLr) localizado no braço curto do cromossomo 19. Atualmente, mais de 1500 mutações diferentes foram descritas em todo o mundo. Menos comuns são o Defeito da Família ApoB3500, causado pela mutação do gene da Apolipoproteína B (APOB) que está localizado no cromossomo 2, e a mutação do gene que codifica PCSK9 (próproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9) localizado no cromossomo 1p32. 2. Estas três entidades expressam-se clinicamente da mesma forma e só o estudo genético nos permitirá diferenciá-las.

A HFHe tem uma prevalência de 1 para cada 250 indivíduos na população europeia, pelo que é a doença genética mais frequente, constituindo um importante problema de saúde pública por estar associada a elevado risco cardiovascular (RCV). Apesar do conhecimento atual e das técnicas diagnósticas, continua sendo uma doença desconhecida e, portanto, subdiagnosticada e subtratada. Em países com projetos de triagem ativos de detecção de HeFH, apenas 20% são diagnosticados. Na Catalunha, para obter acesso gratuito à terapia hipolipemiante, um registro foi iniciado em 2004. Em novembro de 2012, um total de 2.981 pacientes foram registrados na Catalunha, representando 19,53% dos pacientes esperados com HFHe na Catalunha. Apenas 108 crianças foram incluídas, na faixa etária de 0 a 14 anos. Na prática clínica, os critérios DLCN (critérios clínicos das unidades holandesas de lipídios) são usados ​​como ferramenta diagnóstica, mas esses critérios clínicos não podem ser aplicados às crianças. Os critérios são baseados na história familiar, história pessoal, exame físico e níveis de LDL-C. O diagnóstico clínico definitivo de HFHe é considerado quando o escore obtido for igual ou superior a 8 pontos, provável quando o escore obtido estiver entre 6-7 pontos e possível quando estiver entre 3-5 pontos (tabela 1). Nesses critérios clínicos, a presença de xantomas tendinosos e o arco corneano são muito importantes. Esses dois estigmas não estão presentes em crianças com HeFH, e os investigadores só encontrarão xantomas em Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HoFH). Esta forma da doença é muito grave e a prevalência é baixa, 1 por 300.000-400.000 habitantes.

Suspeita-se de HFHe quando os investigadores observam níveis de LDL >135 mg/dL em crianças com história familiar de doença cardiovascular prematura (homens < 55 anos e mulheres < 65 anos) em parentes de primeiro grau ou pais com LDL níveis > 240 mg/dL (segundo dados publicados na população adulta de HFHe na população espanhola).

Atualmente, existem claras evidências de que níveis elevados de LDL-C em crianças induzem à formação e desenvolvimento de lesões ateromatosas. Essa lesão pode se iniciar nos primeiros anos de vida pelo depósito de colesterol, causando aumento da espessura médio-intimal da carótida (cIMT), progredindo silenciosamente até a idade adulta.

Tem sido observado em crianças acima de 5 anos que níveis elevados de colesterol causam alterações na função endotelial da parede arterial, medida pela dilatação mediada por fluxo (DFM). Wigman e colegas observaram que a cIMT de crianças com HFHe entre 8 e 18 anos de idade era maior do que a população de crianças controle, estimando o crescimento da cIMT em torno de 0,0047 mm/ano; na frente de 0,0003 mm/ano no grupo controle. Dalmau e colegas avaliaram o cIMT de 88 crianças com HFHe entre 2 e 19 anos e descreveram um aumento mais rápido do cIMT com a idade, principalmente após os 12 anos, independentemente do sexo e de outros parâmetros analíticos relacionados à RCV.

Estudos de intervenção com estatinas descreveram que reduções entre 30 e 40% nos níveis de LDL-C levam a uma melhora na função endotelial medida por FMD e cIMT. Observou-se também que a rigidez arterial estava aumentada em crianças com RCV em comparação com crianças sem RCV.

Há evidências sugerindo que crianças com HFHe têm um estado pró-inflamatório e pró-oxidante que poderia acelerar o processo de aterosclerose e aumentar a RCV. Estudos recentes do nosso grupo demonstraram que E-selectina, sVCAM ou oxLDL/LDL estão associados a menor reatividade pós-isquemia em pequenas artérias em pacientes com alta RCV.

Estudos de intervenção com estatina em crianças com HFHe provaram que essas drogas são seguras e eficazes. A redução do LDL-C está associada à redução da cIMT. Uma terapia hipolipemiante precoce diminui a RCV ao longo da vida.

As primeiras diretrizes clínicas abordando a hipercolesterolemia familiar (HF) em crianças foram publicadas em 1992 pelo National Cholesterol Education Program (NCEP). Desde então, muitas Sociedades Científicas deram recomendações sobre detecção, diagnóstico e tratamento. Todos os guias reforçam a importância de uma detecção precoce. O ponto mais conflitante entre os diferentes painéis de especialistas é o tipo de triagem. O National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) recomenda o rastreio universal entre os 9 e os 11 anos, no contexto da gestão integral dos fatores de RCV na infância, e o rastreio seletivo entre os 2 e os 8 anos. Outras diretrizes recomendam triagem seletiva com base na história familiar e na presença de fatores de RCV.

Um estudo recente mostrou que a triagem com base no perfil lipídico pode ser insuficiente para detectar a população de HFHe. Um estudo genético de 215 membros de 24 famílias com mutações RLDL mostrou que 7% dos membros apresentam a mutação apesar de um perfil lipídico normal.

A Holanda é um dos países com políticas de saúde mais ativas para detectar a população com HFHe. Por muitos anos, eles estabeleceram um Programa Nacional baseado na triagem em cascata de todos os parentes de primeiro grau de pacientes diagnosticados com HF. Eles propõem uma triagem geral da população infantil entre 1 e 9 anos. Este tipo de rastreio tem maior sensibilidade e especificidade. A triagem universal em conjunto com a triagem seletiva seria o método mais eficiente para detectar pacientes com HF, mas esse objetivo só pode ser alcançado ativando estratégias específicas de saúde na prática clínica usual.

Um grupo de investigadores avaliou o grau de controle e acompanhamento de 207 crianças com HFHe (0-18 anos) de janeiro de 2007 a maio de 2008. Apenas 62% receberam orientação para mudança de estilo de vida, 16% comiam alimentos funcionais todos os dias com estanóis ou esteróis e apenas 26% estavam em tratamento com estatina. Suas conclusões foram de que um programa de triagem é necessário, mas esse programa deve ser acompanhado de um acompanhamento adequado com um grupo de saúde multidisciplinar (enfermeiros, pediatras, nutricionistas e especialistas envolvidos no manejo da hipercolesterolemia grave).

Anteriormente, diferentes estudos haviam observado que 50% dos homens e 20% das mulheres com HF não recebiam tratamento adequado aumentando o risco de episódios coronarianos antes dos 50 anos. Atualmente, tem sido demonstrado que o tratamento intensivo de pacientes com HF reduz a mortalidade cardiovascular, atingindo a mesma proporção da população em geral.

Segundo os dados oficiais da "Generalitat da Catalunha", a província de Tarragona tem uma população de 71.186 crianças entre 0 e 14 anos. O objetivo deste projeto é detectar crianças com HF precocemente para melhorar sua RCV na idade adulta.