Tidig upptäckt av familjär hyperkolesterolemi hos barn (DECOPIN)

Den vanligaste orsaken till hyperkolesterolemi i barndomen är heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH).

Det är en monogen sjukdom som överförs på autosomalt dominant sätt och påverkar 50% av avkomman. Det kännetecknas av ökningen av lågdensitetslipoproteiner (LDL-C), som kan detekteras från födseln. Det orsakas mestadels av mutationer i genen som kodar för LDL-receptorn (LDLr) som finns i den korta armen av kromosom 19. Numera har mer än 1500 olika mutationer beskrivits över hela världen. Mindre vanliga är ApoB3500 Family Defect, orsakad av mutationen av Apolipoprotein B-genen (APOB) som finns på kromosom 2, och mutationen av genen som kodar för PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin typ 9) lokaliserad på kromosom 1p32. 2. Dessa tre enheter uttrycks kliniskt på samma sätt och endast den genetiska studien kommer att tillåta oss att skilja dem åt.

HeFH har en prevalens på 1 av 250 individer i den europeiska befolkningen, därför är det den vanligaste genetiska sjukdomen, vilket är ett stort folkhälsoproblem eftersom den är förknippad med hög kardiovaskulär risk (CVR). Trots nuvarande kunskap och diagnostiska tekniker fortsätter det att vara en okänd sjukdom och är därför underdiagnostiserad och underbehandlad. I länder med aktiva screeningprojekt för HeFH-detektion diagnostiseras endast 20 %. I Katalonien startade man 2004 ett register för att få fri tillgång till lipidsänkande terapi. I november 2012 registrerades totalt 2 981 patienter i Katalonien, vilket motsvarar 19,53 % av förväntade HeFH-patienter i Katalonien. Endast 108 barn inkluderades, i åldersgruppen 0 till 14 år. I klinisk praxis används DLCN-kriterier (kliniska kriterier för holländska lipidenheter) som ett diagnostiskt verktyg, men dessa kliniska kriterier kan inte tillämpas på barnen. Kriterierna är baserade på familjehistoria, personlig historia, fysisk undersökning och LDL-C-nivåer. En säker klinisk diagnos av HeFH övervägs när den erhållna poängen är lika med eller större än 8 poäng, det är troligt när den erhållna poängen är mellan 6-7 poäng och möjligt när den är mellan 3-5 poäng (tabell 1). I dessa kliniska kriterier är närvaron av tendinösa xantom och hornhinnebågen mycket viktiga. Dessa två stigmat finns inte hos HeFH-barn, och utredarna kommer endast att hitta xantom vid Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH). Denna form av sjukdomen är mycket allvarlig och prevalensen är låg, 1 per 300 000-400 000 invånare.

Det misstänker HeFH när utredarna observerar LDL-nivåer >135 mg/dL hos barn med en familjehistoria av för tidig hjärt-kärlsjukdom (män < 55 år och kvinnor < 65 år) hos första gradens släktingar, eller en förälder med LDL nivåer > 240 mg/dL (enligt data publicerade för vuxna HeFH-populationer i den spanska befolkningen).

För närvarande finns det tydliga bevis för att höga LDL-C-nivåer hos barn inducerar bildandet och utvecklingen av ateromatös lesion. Denna lesion kan initieras under de första levnadsåren av kolesterolavlagring, vilket orsakar en ökning av carotis intima-medium thickness (cIMT), som fortskrider tyst fram till vuxen ålder.

Det har observerats hos barn över 5 år att höga kolesterolnivåer orsakar förändringar i endotelfunktionen hos artärväggen, mätt med flödesmedierad dilatation (FMD). Wigman och kollegor observerade att cIMT för HeFH-barn mellan 8 - 18 år H var högre än kontrollbarnpopulationen, vilket uppskattade cIMT-tillväxt på cirka 0,0047 mm/år; framför 0,0003 mm/år i kontrollgruppen. Dalmau och kollegor utvärderade cIMT för 88 HeFH-barn mellan 2 och 19 år och beskrev en snabbare cIMT-ökning med åldern, särskilt efter 12 år, oavsett kön och andra analytiska parametrar relaterade till CVR.

Statininterventionsstudier har beskrivit att minskningar mellan 30 och 40 % av LDL-C-nivåer leder till en förbättring av endotelfunktionen mätt med MKS och cIMT. Det har också observerats att artärstelhet ökade hos barn med CVR jämfört med barn utan CVR.

Det finns bevis som tyder på att HeFH-barn har ett pro-inflammatoriskt och pro-oxidant tillstånd som kan påskynda åderförkalkningsprocessen och öka CVR. Nyligen genomförda studier från vår grupp har visat att E-selektin, sVCAM eller oxLDL/LDL är associerade med lägre postischemi-reaktivitet i små artärer hos patienter med hög CVR.

Statininterventionsstudier på HeFH-barn har visat att dessa läkemedel är säkra och effektiva. LDL-C-reduktion är associerad med en minskning av cIMT. En tidig lipidsänkande behandling minskar den livslånga CVR.

De första kliniska riktlinjerna för familjär hyperkolesterolemi (FH) hos barn publicerades 1992 av National Cholesterol Education Program (NCEP). Sedan dess har många vetenskapliga föreningar gett rekommendationer om upptäckt, diagnos och behandling. Alla guider förstärker vikten av en tidig upptäckt. Den mest motstridiga punkten mellan de olika expertpanelerna är typen av screening. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) rekommenderar universell screening mellan 9 och 11 år, i samband med den omfattande hanteringen av CVR-faktorer i barndomen, och selektiv screening mellan 2 och 8 år. Andra riktlinjer rekommenderar selektiv screening baserad på familjens historia och förekomsten av CVR-faktorer.

En nyligen genomförd studie har visat att screening baserad på lipidprofil kan vara otillräcklig för att upptäcka HeFH-populationen. En genetisk studie av 215 medlemmar av 24 familjer med RLDL-mutationer visade att 7% av medlemmarna bär mutationen trots en normal lipidprofil.

Nederländerna är ett av länderna med en mer aktiv hälsopolitik för att upptäcka HeFH-populationen. Under många år har de etablerat ett nationellt program baserat på kaskadscreening av alla första gradens släktingar till diagnostiserade FH-patienter. De föreslår en allmän screening av barnpopulationen mellan 1 och 9 år. Denna typ av screening har en större känslighet och specificitet. Universell screening tillsammans med selektiv screening skulle vara den mest effektiva metoden för att upptäcka FH-patienter, men detta mål kan endast uppnås genom att aktivera specifika vårdstrategier i den vanliga kliniska praxisen.

En grupp utredare bedömde graden av kontroll och uppföljning av 207 HeFH-barn (0-18 år) från januari 2007 till maj 2008. Endast 62 % hade fått ett livsstilsförändringsråd, 16 % tog funktionell mat varje dag med stanoler eller steroler och endast 26 % tog statinbehandling. Deras slutsatser var att ett screeningprogram är nödvändigt men detta program bör åtföljas av en ordentlig uppföljning med en multidisciplinär hälsogrupp (sjuksköterskor, barnläkare, dietister och specialister involverade i hanteringen av svår hyperkolesterolemi).

Tidigare har olika studier observerat att 50 % av männen och 20 % av kvinnorna med FH inte får adekvat behandling, vilket ökar risken för kranskärlsepisoder före 50 års ålder. Numera har det visat sig att den intensiva behandlingen av FH-patienter minskar kardiovaskulär dödlighet och når samma andel som befolkningen i övrigt.

Enligt officiella uppgifter från "Generalitat of Catalonia" har provinsen Tarragona en befolkning på 71 186 barn mellan 0 och 14 år. Syftet med detta projekt är att tidigt upptäcka FH-barn för att förbättra sin CVR i vuxen ålder.