Vroege detectie van familiale hypercholesterolemie bij kinderen (DECOPIN)

De meest voorkomende oorzaak van hypercholesterolemie bij kinderen is heterozygote familiale hypercholesterolemie (HeFH).

Het is een monogene aandoening die autosomaal dominant wordt overgedragen en 50% van de nakomelingen treft. Het wordt gekenmerkt door de toename van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL-C), die vanaf de geboorte kunnen worden gedetecteerd. Het wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de LDL-receptor (LDLr) in de korte arm van chromosoom 19. Inmiddels zijn er wereldwijd meer dan 1500 verschillende mutaties beschreven. Minder gebruikelijk zijn de ApoB3500 Family Defect, veroorzaakt door de mutatie van het Apolipoproteïne B-gen (APOB) dat zich op chromosoom 2 bevindt, en de mutatie van het gen dat codeert voor PCSK9 (proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9) gelokaliseerd op het chromosoom 1p32. 2. Deze drie entiteiten komen klinisch op dezelfde manier tot uiting en alleen de genetische studie zal ons in staat stellen om ze te differentiëren.

HeFH heeft een prevalentie van 1 op elke 250 individuen in de Europese bevolking, en is daarom de meest voorkomende genetische ziekte, wat een groot probleem voor de volksgezondheid is omdat het geassocieerd wordt met een hoog cardiovasculair risico (CVR). Ondanks de huidige kennis en diagnostische technieken blijft het een onbekende ziekte en wordt daarom ondergediagnosticeerd en onderbehandeld. In landen met actieve screeningprojecten van HeFH-detectie wordt slechts 20% gediagnosticeerd. In Catalonië is in 2004 een register gestart om gratis toegang te krijgen tot lipidenverlagende therapie. In november 2012 waren in totaal 2.981 patiënten geregistreerd in Catalonië, wat neerkomt op 19,53% van de verwachte HeFH-patiënten in Catalonië. Er werden slechts 108 kinderen geïncludeerd, in de leeftijdsgroep 0 tot 14 jaar. In de klinische praktijk worden DLCN-criteria (clinical criteria of Dutch Lipids Units) gebruikt als diagnostisch hulpmiddel, maar deze klinische criteria kunnen niet worden toegepast op de kinderen. De criteria zijn gebaseerd op familiegeschiedenis, persoonlijke geschiedenis, lichamelijk onderzoek en LDL-C-waarden. Een definitieve klinische diagnose van HeFH wordt overwogen wanneer de behaalde score gelijk is aan of groter is dan 8 punten, het is waarschijnlijk wanneer de behaalde score tussen 6-7 punten ligt en mogelijk wanneer deze tussen 3-5 punten ligt (tabel 1). Bij deze klinische criteria zijn de aanwezigheid van tendineuze xanthomen en de hoornvliesboog erg belangrijk. Deze twee stigma's zijn niet aanwezig bij HeFH-kinderen en de onderzoekers zullen alleen xanthomen vinden bij homozygote familiale hypercholesterolemie (HoFH). Deze vorm van de ziekte is zeer ernstig en de prevalentie is laag, 1 per 300.000-400.000 inwoners.

Het vermoedt HeFH wanneer de onderzoekers LDL-waarden >135 mg/dL waarnemen bij kinderen met een familiegeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten (mannen < 55 jaar en vrouwen < 65 jaar) in eerstegraads familieleden, of een ouder met LDL niveaus> 240 mg / dL (volgens gegevens gepubliceerd in volwassen HeFH-populatie in de Spaanse bevolking).

Op dit moment zijn er duidelijke aanwijzingen dat hoge LDL-C-waarden bij kinderen de vorming en ontwikkeling van atheromateuze laesies veroorzaken. Deze laesie kan tijdens de eerste levensjaren worden geïnitieerd door cholesterolafzetting, waardoor de carotis intieme-mediumdikte (cIMT) toeneemt en zich geruisloos voortzet tot de volwassenheid.

Bij kinderen ouder dan 5 jaar is waargenomen dat een hoog cholesterolgehalte veranderingen in de endotheliale functie van de arteriële wand veroorzaakt, gemeten door middel van doorstroming gemedieerde dilatatie (FMD). Wigman en collega's merkten op dat cIMT van HeFH-kinderen tussen 8 - 18 jaar H hoger was dan de controlepopulatie van kinderen, waarbij de cIMT-groei werd geschat op ongeveer 0,0047 mm/jaar; tegenover 0,0003 mm/jaar in de controlegroep. Dalmau en collega's evalueerden de cIMT van 88 HeFH-kinderen tussen 2 en 19 jaar en beschreven een snellere cIMT-stijging met de leeftijd, vooral na 12 jaar oud, ongeacht geslacht en andere analytische parameters met betrekking tot CVR.

Interventiestudies met statines hebben beschreven dat verlagingen tussen 30 en 40% van de LDL-C-waarden leiden tot een verbetering van de endotheliale functie, gemeten met FMD en cIMT. Het heeft ook waargenomen dat arteriële stijfheid was toegenomen bij kinderen met CVR in vergelijking met kinderen zonder CVR.

Er zijn aanwijzingen dat HeFH-kinderen een pro-inflammatoire en pro-oxidante toestand hebben die het atheroscleroseproces zou kunnen versnellen en de CVR zou kunnen verhogen. Recente onderzoeken van onze groep hebben aangetoond dat E-selectine, sVCAM of oxLDL/LDL geassocieerd zijn met een lagere post-ischemiereactiviteit in kleine slagaders bij patiënten met een hoge CVR.

Interventiestudies met statines bij HeFH-kinderen hebben aangetoond dat deze medicijnen veilig en effectief zijn. LDL-C-verlaging wordt in verband gebracht met een verlaging van cIMT. Een vroege lipidenverlagende therapie verlaagt de levenslange CVR.

De eerste klinische richtlijnen voor familiaire hypercholesterolemie (FH) bij kinderen werden in 1992 gepubliceerd door het National Cholesterol Education Program (NCEP). Sindsdien hebben veel wetenschappelijke verenigingen adviezen uitgebracht over detectie, diagnose en behandeling. Alle gidsen onderstrepen het belang van een vroege detectie. Het meest tegenstrijdige punt tussen de verschillende expertpanels is het type screening. Het National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) beveelt universele screening tussen 9 en 11 jaar aan, in het kader van het alomvattende beheer van CVR-factoren in de kindertijd, en selectieve screening tussen 2 en 8 jaar. Andere richtlijnen bevelen selectieve screening aan op basis van familiegeschiedenis en de aanwezigheid van CVR-factoren.

Een recente studie heeft aangetoond dat screening op basis van het lipidenprofiel mogelijk onvoldoende is om de HeFH-populatie te detecteren. Een genetische studie van 215 leden van 24 families met RLDL-mutaties toonde aan dat 7% van de leden de mutatie draagt ​​ondanks een normaal lipidenprofiel.

Nederland is een van de landen met een actiever gezondheidsbeleid om de HeFH-populatie op te sporen. Gedurende vele jaren hebben ze een nationaal programma opgezet dat is gebaseerd op cascadescreening van alle eerstegraads familieleden van gediagnosticeerde FH-patiënten. Ze stellen een algemene screening voor van de kinderpopulatie tussen 1 en 9 jaar. Dit type screening heeft een grotere sensitiviteit en specificiteit. Universele screening samen met selectieve screening zou de meest efficiënte methode zijn om FH-patiënten op te sporen, maar dit doel kan alleen worden bereikt door specifieke zorgstrategieën te activeren in de gebruikelijke klinische praktijk.

Eén groep onderzoekers beoordeelde de mate van controle en follow-up van 207 HeFH-kinderen (0-18 jaar) van januari 2007 tot mei 2008. Slechts 62% had een advies gekregen om de levensstijl te veranderen, 16% nam elke dag functionele voeding met stanolen of sterolen en slechts 26% gebruikte statinetherapie. Hun conclusie was dat een screeningsprogramma noodzakelijk is, maar dat dit programma vergezeld moet gaan van een goede follow-up met een multidisciplinaire gezondheidsgroep (verpleegkundigen, kinderartsen, diëtisten en specialisten die betrokken zijn bij de behandeling van ernstige hypercholesterolemie).

Eerder hebben verschillende onderzoeken vastgesteld dat 50% van de mannen en 20% van de vrouwen met FH geen adequate behandeling krijgen, waardoor het risico op coronaire episodes voor de leeftijd van 50 jaar toeneemt. Tegenwoordig is aangetoond dat de intensieve behandeling van FH-patiënten de cardiovasculaire mortaliteit vermindert en hetzelfde percentage bereikt als de algemene bevolking.

Volgens de officiële gegevens van de "Generalitat van Catalonië" telt de provincie Tarragona 71.186 kinderen tussen de 0 en 14 jaar. Het doel van dit project is om FH-kinderen vroegtijdig op te sporen om hun CVR op volwassen leeftijd te verbeteren.