Tidlig påvisning av familiær hyperkolesterolemi hos barn (DECOPIN)

Den mest utbredte årsaken til hyperkolesterolemi i barndommen er heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH).

Det er en monogen lidelse som overføres på autosomalt dominerende måte og påvirker 50% av avkommet. Det er preget av økningen av lipoproteiner med lav tetthet (LDL-C), som kan oppdages fra fødselen. Det er hovedsakelig forårsaket av mutasjoner i genet som koder for LDL-reseptoren (LDLr) som ligger i den korte armen til kromosom 19. I dag er mer enn 1500 forskjellige mutasjoner beskrevet over hele verden. Mindre vanlig er ApoB3500-familiedefekten, forårsaket av mutasjonen av Apolipoprotein B-genet (APOB) som er lokalisert på kromosom 2, og mutasjonen av genet som koder for PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9) lokalisert på kromosom 1p32. 2. Disse tre enhetene uttrykkes klinisk på samme måte, og bare den genetiske studien vil tillate oss å skille dem.

HeFH har en prevalens på 1 for hver 250 individer i den europeiske befolkningen, derfor er det den hyppigste genetiske sykdommen, som er et stort folkehelseproblem siden den er assosiert med høy kardiovaskulær risiko (CVR). Til tross for dagens kunnskap og diagnostiske teknikker, fortsetter den å være en ukjent sykdom og er derfor underdiagnostisert og underbehandlet. I land med aktive screeningsprosjekter for HeFH-deteksjon, er bare 20 % diagnostisert. I Catalonia ble det startet et register i 2004 for å få gratis tilgang til lipidsenkende terapi. I november 2012 ble totalt 2 981 pasienter registrert i Catalonia, noe som representerer 19,53 % av forventede HeFH-pasienter i Catalonia. Kun 108 barn ble inkludert, i aldersgruppen 0 til 14 år, I klinisk praksis brukes DLCN-kriterier (kliniske kriterier for nederlandske lipidsenheter) som et diagnostisk verktøy, men disse kliniske kriteriene kan ikke brukes på barna. Kriteriene er basert på familiehistorie, personlig historie, fysisk undersøkelse og LDL-C-nivåer. En sikker klinisk diagnose av HeFH vurderes når oppnådd poengsum er lik eller større enn 8 poeng, det er sannsynlig når oppnådd poengsum er mellom 6-7 poeng og mulig når den er mellom 3-5 poeng (tabell 1). I disse kliniske kriteriene er tilstedeværelsen av tendinøse xantomer og hornhinnebuen svært viktig. Disse to stigmaene er ikke til stede hos HeFH-barn, og etterforskerne vil kun finne xantomer ved Homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH). Denne formen for sykdommen er svært alvorlig og prevalensen er lav, 1 per 300 000-400 000 innbyggere.

Den mistenker HeFH når etterforskerne observerer LDL-nivåer >135 mg/dL hos barn med en familiehistorie med prematur hjerte- og karsykdom (menn < 55 år og kvinner < 65 år) hos førstegrads slektninger, eller en forelder med LDL nivåer > 240 mg/dL (i henhold til data publisert i voksen HeFH-populasjon i den spanske befolkningen).

For tiden er det klare bevis på at høye LDL-C-nivåer hos barn induserer dannelse og utvikling av ateromatøs lesjon. Denne lesjonen kan initieres i løpet av de første leveårene ved avleiring av kolesterol, noe som forårsaker en økning i carotis intim-medium tykkelse (cIMT), og fortsetter stille frem til voksen alder.

Det er observert hos barn over 5 år at høye kolesterolnivåer forårsaker endringer i endotelfunksjonen til arterieveggen, målt ved strømningsmediert dilatasjon (FMD). Wigman og kolleger observerte at cIMT for HeFH-barn mellom 8 - 18 år H var høyere enn kontrollbarnpopulasjonen, og estimerte cIMT-vekst på rundt 0,0047 mm/år; foran 0,0003 mm/år i kontrollgruppen. Dalmau og kolleger evaluerte cIMT til 88 HeFH-barn mellom 2 og 19 år og beskrev en raskere cIMT-økning med alderen, spesielt etter 12 år, uavhengig av kjønn og andre analytiske parametere relatert til CVR.

Statinintervensjonsstudier har beskrevet at reduksjoner mellom 30 og 40 % i LDL-C-nivåer fører til en forbedring av endotelfunksjonen målt ved FMD og cIMT. Det har også observert at arteriell stivhet ble økt hos barn med CVR sammenlignet med barn uten CVR.

Det er bevis som tyder på at HeFH-barn har en pro-inflammatorisk og pro-oksidant tilstand som kan akselerere ateroskleroseprosessen og øke CVR. Nyere studier fra vår gruppe har vist at E-selektin, sVCAM eller oxLDL/LDL er assosiert med lavere postiskemi-reaktivitet i små arterier hos pasienter med høy CVR.

Statinintervensjonsstudier hos HeFH-barn har vist at disse stoffene er trygge og effektive. LDL-C-reduksjon er assosiert med en reduksjon i cIMT. En tidlig lipidsenkende terapi reduserer livslang CVR.

De første kliniske retningslinjene for familiær hyperkolesterolemi (FH) hos barn ble publisert i 1992 av National Cholesterol Education Program (NCEP). Siden den gang har mange vitenskapelige foreninger gitt anbefalinger om påvisning, diagnose og behandling. Alle veiledninger forsterker viktigheten av en tidlig oppdagelse. Det mest motstridende punktet mellom de ulike ekspertpanelene er typen screening. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) anbefaler universell screening mellom 9 og 11 år, i sammenheng med omfattende håndtering av CVR-faktorer i barndommen, og selektiv screening mellom 2 og 8 år. Andre retningslinjer anbefaler selektiv screening basert på familiehistorie og tilstedeværelsen av CVR-faktorer.

En fersk studie har vist at screening basert på lipidprofil kan være utilstrekkelig for å oppdage HeFH-populasjon. En genetisk studie av 215 medlemmer av 24 familier med RLDL-mutasjoner viste at 7 % av medlemmene bærer mutasjonen til tross for en normal lipidprofil.

Nederland er et av landene med en mer aktiv helsepolitikk for å oppdage HeFH-befolkningen. I mange år har de etablert et Nasjonalt program basert på kaskadescreening av alle førstegrads pårørende til diagnostiserte FH-pasienter. De foreslår en generell screening av barnepopulasjonen mellom 1 og 9 år. Denne typen screening har en større sensitivitet og spesifisitet. Universell screening sammen med selektiv screening vil være den mest effektive metoden for å oppdage FH-pasienter, men dette målet kan kun nås ved å aktivere spesifikke helsestrategier i vanlig klinisk praksis.

En gruppe etterforskere vurderte graden av kontroll og oppfølging av 207 HeFH-barn (0-18 år) fra januar 2007 til mai 2008. Bare 62 % hadde fått råd om livsstilsendring, 16 % tok funksjonell mat hver dag med stanoler eller steroler og bare 26 % tok statinbehandling. Deres konklusjon var at et screeningprogram er nødvendig, men dette programmet bør ledsages av en skikkelig oppfølging med en tverrfaglig helsegruppe (sykepleiere, barneleger, dietister og spesialister involvert i behandling av alvorlig hyperkolesterolemi).

Tidligere har forskjellige studier observert at 50 % av menn og 20 % av kvinner med FH ikke får adekvat behandling, noe som øker risikoen for koronare episoder før 50 år. I dag har det vist seg at intensivbehandling av FH-pasienter reduserer kardiovaskulær dødelighet, og når samme andel som befolkningen generelt.

I følge de offisielle dataene fra "Generalitat of Catalonia" har provinsen Tarragona en befolkning på 71 186 barn mellom 0 og 14 år. Målet med dette prosjektet er å oppdage FH-barn tidlig for å forbedre sin CVR i voksen alder.