A családi hiperkoleszterinémia korai felismerése gyermekeknél (DECOPIN)

A gyermekkori hiperkoleszterinémia leggyakoribb oka a heterozigóta családi hiperkoleszterinémia (HeFH).

Ez egy autoszomális domináns úton terjedő monogén rendellenesség, amely az utódok 50%-át érinti. Jellemzője az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL-C) növekedése, amely születéstől kezdve kimutatható. Leginkább a 19-es kromoszóma rövid karjában található LDL receptort (LDLr) kódoló gén mutációi okozzák. Napjainkban több mint 1500 különböző mutációt írtak le világszerte. Kevésbé gyakori az ApoB3500 Family Defect, amelyet a 2. kromoszómán található Apolipoprotein B gén (APOB) mutációja, valamint az 1p32 kromoszómán található PCSK9-et kódoló gén (9. típusú protein konvertáz szubtilizin-kexin) mutációja okoz. 2. Ez a három entitás klinikailag ugyanúgy expresszálódik, és csak a genetikai vizsgálat teszi lehetővé, hogy megkülönböztetjük őket.

A HeFH prevalenciája 1 minden 250 egyedre jut az európai populációban, ezért ez a leggyakoribb genetikai betegség, amely jelentős népegészségügyi probléma, mivel magas kardiovaszkuláris kockázattal (CVR) társul. A jelenlegi ismeretek és a diagnosztikai technikák ellenére továbbra is ismeretlen betegség, ezért aluldiagnosztizált és alulkezelt. Azokban az országokban, ahol aktív szűrési projektek zajlanak a HeFH kimutatására, csak 20%-át diagnosztizálják. Katalóniában a lipidcsökkentő terápiához való ingyenes hozzáférés érdekében 2004-ben nyilvántartást indítottak. 2012 novemberében Katalóniában összesen 2981 beteget regisztráltak, ami a Katalóniában várható HeFH-betegek 19,53%-a. Mindössze 108 gyermek vett részt a 0-14 éves korcsoportban. A klinikai gyakorlatban a DLCN kritériumokat (a holland lipidegységek klinikai kritériumait) használják diagnosztikai eszközként, de ezek a klinikai kritériumok nem alkalmazhatók a gyermekekre. A kritériumok a családtörténeten, a személyes anamnézisen, a fizikális vizsgálaton és az LDL-C-szinten alapulnak. Határozott klinikai diagnózis a HeFH akkor tekinthető, ha a kapott pontszám egyenlő vagy nagyobb, mint 8 pont, akkor valószínű, ha a kapott pontszám 6-7 pont között van, és lehetséges, ha 3-5 pont között van (1. táblázat). Ezekben a klinikai kritériumokban nagyon fontos a tendinus xanthoma és a szaruhártya ív jelenléte. Ez a két stigma nincs jelen a HeFH gyermekekben, és a kutatók csak a homozigóta családi hiperkoleszterinémiában (HoFH) találnak xantomákat. A betegség ezen formája nagyon súlyos, előfordulási gyakorisága alacsony, 300 000-400 000 lakosból 1.

HeFH-ra gyanakszik, ha a vizsgálók 135 mg/dl-nél nagyobb LDL-szintet észlelnek olyan gyermekeknél, akiknek a családjában előfordult korai szív- és érrendszeri betegség (férfiak 55 évnél fiatalabb és nők 65 évnél fiatalabbak) első fokú rokonainál vagy LDL-ben szenvedő szülőnél. szint> 240 mg/dl (a spanyol lakosság felnőtt HeFH populációjában közzétett adatok szerint).

Jelenleg egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a gyermekek magas LDL-C szintje atheromatosus lézió kialakulását és fejlődését idézi elő. Ezt az elváltozást az első életévekben elindíthatja a koleszterin lerakódása, ami a carotis intim-közepes vastagságának (cIMT) növekedését okozza, amely csendben halad felnőttkorig.

5 évesnél idősebb gyermekeknél megfigyelték, hogy a magas koleszterinszint az artériás fal endothel funkciójában változást okoz, amit flow-mediált dilatációval (FMD) mérnek. Wigman és munkatársai megfigyelték, hogy a 8 és 18 év közötti HeFH gyermekek cIMT-értéke magasabb volt, mint a kontroll gyermekpopulációé, és a cIMT növekedése körülbelül 0,0047 mm/év; 0,0003 mm/év előtt a kontrollcsoportban. Dalmau és munkatársai 88, 2 és 19 év közötti HeFH gyermek cIMT-jét értékelték, és gyorsabb cIMT-növekedést írtak le az életkorral, különösen 12 éves kor után, függetlenül a nemtől és a CVR-hez kapcsolódó egyéb analitikai paraméterektől.

A statin intervenciós vizsgálatok azt írták le, hogy az LDL-C szint 30-40%-os csökkenése az endothel funkció javulását eredményezi FMD-vel és cIMT-vel mérve. Azt is megfigyelték, hogy az artériás merevség fokozódott a CVR-ben szenvedő gyermekeknél, mint a CVR-nélküli gyermekeknél.

Bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek arra utalnak, hogy a HeFH gyermekek gyulladásos és prooxidáns állapotúak, ami felgyorsíthatja az atherosclerosis folyamatát és növelheti a CVR-t. Csoportunk legújabb tanulmányai kimutatták, hogy az E-selectin, az sVCAM vagy az oxLDL/LDL alacsonyabb poszt-ischaemiás reaktivitással jár a kis artériákban magas CVR-ben szenvedő betegeknél.

HeFH gyermekeken végzett statin intervenciós vizsgálatok bebizonyították, hogy ezek a gyógyszerek biztonságosak és hatékonyak. Az LDL-C csökkenés a cIMT csökkenésével jár. A korai lipidcsökkentő terápia csökkenti az élethosszig tartó CVR-t.

Az első klinikai irányelveket, amelyek a családi hiperkoleszterinémiával (FH) foglalkoznak gyermekeknél, 1992-ben tette közzé a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP). Azóta számos tudományos társaság adott ajánlásokat a felismeréssel, a diagnózissal és a kezeléssel kapcsolatban. Minden útmutató megerősíti a korai felismerés fontosságát. A legellentmondásosabb pont a különböző szakértői testületek között a szűrés típusa. A National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) az univerzális szűrést 9 és 11 év között javasolja a gyermekkori CVR-faktorok átfogó kezelésével összefüggésben, és szelektív szűrést 2 és 8 éves kor között. Más irányelvek szelektív szűrést javasolnak a családi anamnézis és a CVR-tényezők megléte alapján.

Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a lipidprofilon alapuló szűrés esetleg nem elegendő a HeFH populáció kimutatásához. Egy 24 RLDL-mutációval rendelkező család 215 tagjával végzett genetikai vizsgálat kimutatta, hogy a tagok 7%-a viseli a mutációt a normál lipidprofil ellenére.

Hollandia azon országok közé tartozik, amelyek aktívabb egészségügyi politikát folytatnak a HeFH-populáció kimutatására. Évek óta létrehoztak egy Nemzeti Programot, amely a diagnosztizált FH-betegek összes elsőfokú hozzátartozójának lépcsőzetes szűrésére épül. Javasolják az 1 és 9 év közötti gyermekpopuláció általános szűrését. Ez a fajta szűrés nagyobb érzékenységgel és specificitással rendelkezik. Az univerzális szűrés a szelektív szűréssel együtt lenne a leghatékonyabb módszer az FH-betegek kimutatására, de ez a cél csak meghatározott egészségügyi stratégiák aktiválásával érhető el a szokásos klinikai gyakorlatban.

A vizsgálók egy csoportja 207 HeFH-s gyermek (0-18 éves) kontrolljának és nyomon követésének mértékét mérte fel 2007 januárja és 2008 májusa között. Csak 62%-uk kapott életmódváltási tanácsot, 16%-uk sztanolt vagy szterint tartalmazó funkcionális élelmiszereket fogyasztott minden nap, és csak 26%-uk kapott sztatinterápiát. Arra a következtetésre jutottak, hogy szükség van egy szűrőprogramra, de ezt a programot egy multidiszciplináris egészségügyi csoport (ápolónők, gyermekorvosok, dietetikusok és a súlyos hiperkoleszterinémia kezelésében részt vevő szakemberek) megfelelő nyomon követésének kell kísérnie.

Korábban különböző tanulmányok azt figyelték meg, hogy az FH-ban szenvedő férfiak 50%-a és a nők 20%-a nem részesült megfelelő kezelésben, ami növeli az 50 éves kor előtti koszorúér-epizódok kockázatát. Napjainkra bebizonyosodott, hogy az FH betegek intenzív kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást, az átlagpopulációval megegyező arányban.

A "Generalitat of Catalonia" hivatalos adatai szerint Tarragona tartományban 71 186 0 és 14 év közötti gyermek él. A projekt célja az FH gyermekek korai felismerése, hogy javítsák CVR-üket felnőttkorukban.