Раннее выявление семейной гиперхолестеринемии у детей (DECOPIN)

Наиболее распространенной причиной гиперхолестеринемии в детском возрасте является гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГСГ).

Это моногенное заболевание, которое передается аутосомно-доминантным путем и поражает 50% потомства. Характеризуется повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), которое можно обнаружить с рождения. В основном это вызвано мутациями в гене, кодирующем рецептор ЛПНП (LDLr), расположенный в коротком плече хромосомы 19. В настоящее время в мире описано более 1500 различных мутаций. Менее распространен дефект семейства ApoB3500, вызванный мутацией гена аполипопротеина B (APOB), расположенного на хромосоме 2, и мутацией гена, кодирующего PCSK9 (пропротеинконвертаза субтилизин-кексин типа 9), расположенного на хромосоме 1p32. 2. Эти три состояния клинически проявляются одинаково, и только генетическое исследование позволит нам их дифференцировать.

HeFH имеет распространенность 1 на каждые 250 человек в популяции Европы, поэтому это наиболее частое генетическое заболевание, которое представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения, поскольку связано с высоким сердечно-сосудистым риском (CVR). Несмотря на современные знания и методы диагностики, это заболевание остается неизвестным и, следовательно, недостаточно диагностируется и лечится. В странах с активными скрининговыми проектами выявления ГеСГ диагностируется только 20%. В Каталонии для получения бесплатного доступа к гиполипидемической терапии в 2004 году был запущен регистр. В ноябре 2012 г. в Каталонии был зарегистрирован в общей сложности 2981 пациент, что составляет 19,53% ожидаемых пациентов с ГеСГ в Каталонии. Было включено только 108 детей в возрастной группе от 0 до 14 лет. В клинической практике в качестве диагностического инструмента используются критерии DLCN (клинические критерии голландских липидных единиц), но эти клинические критерии не могут быть применены к детям. Критерии основаны на семейном анамнезе, личном анамнезе, медицинском осмотре и уровне холестерина ЛПНП. Определенным клиническим диагнозом HeFH считают, когда полученная оценка равна или превышает 8 баллов, вероятная, когда полученная оценка находится в пределах 6-7 баллов, и возможная, когда она находится в пределах 3-5 баллов (таблица 1). В этих клинических критериях очень важны сухожильные ксантомы и дуга роговицы. Эти две стигмы отсутствуют у детей с HeFH, и исследователи обнаружат ксантомы только при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (HoFH). Эта форма заболевания очень серьезная, а распространенность низкая, 1 случай на 300 000–400 000 жителей.

Подозрение на HeFH возникает, когда исследователи наблюдают уровни ЛПНП> 135 мг/дл у детей с семейным анамнезом преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (мужчины < 55 лет и женщины < 65 лет) у родственников первой степени родства или у родителей с ЛПНП. уровни > 240 мг/дл (согласно данным, опубликованным для взрослой популяции HeFH в испанской популяции).

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что высокие уровни ХС-ЛПНП у детей индуцируют формирование и развитие атероматозного поражения. Это поражение может быть инициировано в течение первых лет жизни отложением холестерина, вызывая увеличение толщины интимно-срединной сонной артерии (cIMT), которое незаметно прогрессирует до взрослого возраста.

У детей старше 5 лет было замечено, что высокие уровни холестерина вызывают изменения эндотелиальной функции артериальной стенки, измеряемые с помощью дилатации, опосредованной потоком (FMD). Вигман и его коллеги наблюдали, что cIMT у детей с HeFH в возрасте от 8 до 18 лет H был выше, чем у контрольной популяции детей, оценивая рост cIMT примерно в 0,0047 мм/год; впереди 0,0003 мм/год в контрольной группе. Dalmau и коллеги оценили cIMT у 88 детей с HeFH в возрасте от 2 до 19 лет и описали более быстрое увеличение cIMT с возрастом, особенно после 12 лет, независимо от пола и других аналитических параметров, связанных с CVR.

Исследования интервенционных статинов показали, что снижение уровня холестерина ЛПНП на 30–40% приводит к улучшению эндотелиальной функции, измеряемой с помощью FMD и cIMT. Также было отмечено, что жесткость артерий была увеличена у детей с ЦВР по сравнению с детьми без ЦВР.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что дети с HeFH имеют провоспалительное и прооксидантное состояние, которое может ускорить процесс атеросклероза и повысить ССР. Недавние исследования нашей группы показали, что E-селектин, sVCAM или oxLDL/LDL связаны с более низкой постишемической реактивностью в мелких артериях у пациентов с высоким CVR.

Интервенционные исследования статинов у детей с HeFH доказали, что эти препараты безопасны и эффективны. Снижение холестерина ЛПНП связано со снижением cIMT. Ранняя гиполипидемическая терапия снижает пожизненный ССР.

Первые клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии (СГ) у детей были опубликованы в 1992 г. Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP). С тех пор многие научные общества дали рекомендации по обнаружению, диагностике и лечению. Все руководства подчеркивают важность раннего выявления. Наиболее противоречивым моментом между различными группами экспертов является тип скрининга. Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI) рекомендует всеобщий скрининг в возрасте от 9 до 11 лет в контексте всестороннего контроля факторов ССР в детском возрасте и выборочный скрининг в возрасте от 2 до 8 лет. Другие руководства рекомендуют выборочный скрининг на основе семейного анамнеза и наличия факторов CVR.

Недавнее исследование показало, что скрининг, основанный на профиле липидов, может быть недостаточным для выявления популяции HeFH. Генетическое исследование 215 членов 24 семей с мутациями RLDL показало, что 7% членов имеют мутацию, несмотря на нормальный липидный профиль.

Нидерланды являются одной из стран с более активной политикой здравоохранения по выявлению популяции HeFH. В течение многих лет они разработали Национальную программу, основанную на каскадном скрининге всех ближайших родственников пациентов с диагнозом СГ. Они предлагают общий скрининг детского населения в возрасте от 1 до 9 лет. Этот вид скрининга обладает большей чувствительностью и специфичностью. Универсальный скрининг вместе с селективным скринингом был бы наиболее эффективным методом выявления пациентов с СГ, но эта цель может быть достигнута только путем активации определенных стратегий здравоохранения в обычной клинической практике.

Одна группа исследователей оценила степень контроля и наблюдения за 207 детьми с HeFH (0-18 лет) с января 2007 г. по май 2008 г. Только 62% получили рекомендации по изменению образа жизни, 16% ежедневно принимали функциональные продукты со станолами или стеролами и только 26% принимали терапию статинами. Их выводы заключались в том, что программа скрининга необходима, но эта программа должна сопровождаться надлежащим последующим наблюдением с многопрофильной медицинской группой (медсестрами, педиатрами, диетологами и специалистами, занимающимися лечением тяжелой гиперхолестеринемии).

Ранее в различных исследованиях было отмечено, что 50% мужчин и 20% женщин с СГ не получают адекватного лечения, что увеличивает риск коронарных эпизодов в возрасте до 50 лет. В настоящее время показано, что интенсивное лечение больных СГ снижает сердечно-сосудистую смертность, достигая такой же доли, как и в общей популяции.

По официальным данным «Женералитата Каталонии», в провинции Таррагона проживает 71 186 детей в возрасте от 0 до 14 лет. Целью этого проекта является раннее выявление детей с СГ для улучшения их ССР во взрослом возрасте.