Tidlig påvisning af familiær hyperkolesterolæmi hos børn (DECOPIN)

Den mest udbredte årsag til hyperkolesterolæmi i barndommen er heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH).

Det er en monogen lidelse, der overføres på autosomalt dominerende måde og påvirker 50% af afkommet. Det er karakteriseret ved stigningen af ​​lavdensitetslipoproteiner (LDL-C), som kan påvises fra fødslen. Det er for det meste forårsaget af mutationer i genet, der koder for LDL-receptoren (LDLr) placeret i den korte arm af kromosom 19. I dag er mere end 1500 forskellige mutationer blevet beskrevet på verdensplan. Mindre almindelige er ApoB3500-familiedefekten, forårsaget af mutationen af ​​Apolipoprotein B-genet (APOB), der er placeret på kromosom 2, og mutationen af ​​genet, der koder for PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9) placeret på kromosom 1p32. 2. Disse tre enheder udtrykkes klinisk på samme måde, og kun den genetiske undersøgelse vil tillade os at differentiere dem.

HeFH har en prævalens på 1 for hver 250 individer i den europæiske befolkning, derfor er det den hyppigste genetiske sygdom, som er et stort folkesundhedsproblem, da det er forbundet med høj kardiovaskulær risiko (CVR). På trods af den nuværende viden og de diagnostiske teknikker, er det fortsat en ukendt sygdom og er derfor underdiagnosticeret og underbehandlet. I lande med aktive screeningsprojekter for HeFH-detektion er kun 20 % diagnosticeret. I Catalonien blev der i 2004 startet et register for at få fri adgang til lipidsænkende behandling. I november 2012 blev der registreret i alt 2.981 patienter i Catalonien, hvilket repræsenterer 19,53 % af de forventede HeFH-patienter i Catalonien. Kun 108 børn blev inkluderet i aldersgruppen 0 til 14 år. I klinisk praksis bruges DLCN-kriterier (kliniske kriterier for hollandske lipidsenheder) som et diagnostisk værktøj, men disse kliniske kriterier kan ikke anvendes på børnene. Kriterierne er baseret på familiehistorie, personlig historie, fysisk undersøgelse og LDL-C-niveauer. En sikker klinisk diagnose af HeFH overvejes, når den opnåede score er lig med eller større end 8 point, det er sandsynligt, når den opnåede score er mellem 6-7 point og muligt når den er mellem 3-5 point (tabel 1). I disse kliniske kriterier er tilstedeværelsen af ​​tendinøse xanthomer og hornhindebuen meget vigtige. Disse to stigmatiseringer er ikke til stede hos HeFH-børn, og efterforskerne vil kun finde xantomer ved Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH). Denne form for sygdommen er meget alvorlig, og prævalensen er lav, 1 pr. 300.000-400.000 indbyggere.

Den mistænker HeFH, når efterforskerne observerer LDL-niveauer >135 mg/dL hos børn med en familiehistorie med for tidlig hjertekarsygdom (mænd < 55 år og kvinder < 65 år) hos førstegradsslægtninge eller en forælder med LDL niveauer > 240 mg/dL (ifølge data offentliggjort i voksne HeFH-populationer i den spanske befolkning).

På nuværende tidspunkt er der klare beviser for, at høje LDL-C-niveauer hos børn inducerer dannelsen og udviklingen af ​​ateromatøs læsion. Denne læsion kan påbegyndes i løbet af de første leveår af kolesterolaflejring, hvilket forårsager en stigning i carotis intim-medium tykkelse (cIMT), som skrider stille frem til voksenalderen.

Det er blevet observeret hos børn over 5 år, at høje kolesterolniveauer forårsager ændringer i endotelfunktionen af ​​arterievæggen, målt ved flow-medieret dilatation (FMD). Wigman og kolleger observerede, at cIMT for HeFH-børn mellem 8 - 18 år H var højere end kontrolbørnpopulationen, hvilket estimerede cIMT-vækst på omkring 0,0047 mm/år; foran 0,0003 mm/år i kontrolgruppen. Dalmau og kolleger evaluerede cIMT for 88 HeFH-børn mellem 2 og 19 år og beskrev en hurtigere cIMT-stigning med alderen, især efter 12 år, uanset køn og andre analytiske parametre relateret til CVR.

Statininterventionsstudier har beskrevet, at reduktioner mellem 30 og 40% i LDL-C-niveauer fører til en forbedring af endotelfunktionen målt ved MKS og cIMT. Det har også observeret, at arteriel stivhed var øget hos børn med CVR sammenlignet med børn uden CVR.

Der er beviser, der tyder på, at HeFH-børn har en pro-inflammatorisk og pro-oxidant tilstand, der kan accelerere åreforkalkningsprocessen og øge CVR. Nylige undersøgelser fra vores gruppe har vist, at E-selectin, sVCAM eller oxLDL/LDL er forbundet med lavere postiskæmi-reaktivitet i små arterier hos patienter med høj CVR.

Statininterventionsundersøgelser i HeFH-børn har bevist, at disse lægemidler er sikre og effektive. LDL-C-reduktion er forbundet med en reduktion i cIMT. En tidlig lipidsænkende behandling reducerer den livslange CVR.

De første kliniske retningslinjer vedrørende familiær hyperkolesterolæmi (FH) hos børn blev offentliggjort i 1992 af National Cholesterol Education Program (NCEP). Siden da har mange videnskabelige selskaber givet anbefalinger om påvisning, diagnose og behandling. Alle guider understreger vigtigheden af ​​en tidlig opdagelse. Det mest modstridende punkt mellem de forskellige ekspertpaneler er typen af ​​screening. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) anbefaler universel screening mellem 9 og 11 år, i sammenhæng med den omfattende håndtering af CVR-faktorer i barndommen, og selektiv screening mellem 2 og 8 år. Andre retningslinjer anbefaler selektiv screening baseret på familiehistorie og tilstedeværelsen af ​​CVR-faktorer.

En nylig undersøgelse har vist, at screening baseret på lipidprofil kan være utilstrækkelig til at påvise HeFH-populationen. En genetisk undersøgelse af 215 medlemmer af 24 familier med RLDL-mutationer viste, at 7% af medlemmerne bærer mutationen på trods af en normal lipidprofil.

Holland er et af landene med en mere aktiv sundhedspolitik til at opdage HeFH-populationen. I mange år har de etableret et nationalt program baseret på kaskadescreening af alle førstegrads pårørende til diagnosticerede FH-patienter. De foreslår en generel screening af børnepopulationen mellem 1 og 9 år. Denne type screening har en større sensitivitet og specificitet. Universel screening sammen med selektiv screening ville være den mest effektive metode til at opdage FH-patienter, men dette mål kan kun nås ved at aktivere specifikke sundhedsstrategier i den sædvanlige kliniske praksis.

En gruppe af efterforskere vurderede graden af ​​kontrol og opfølgning af 207 HeFH-børn (0-18 år) fra januar 2007 til maj 2008. Kun 62 % havde modtaget et råd om livsstilsændring, 16 % tog funktionel mad hver dag med stanoler eller steroler, og kun 26 % tog statinbehandling. Deres konklusioner var, at et screeningsprogram er nødvendigt, men dette program bør ledsages af en ordentlig opfølgning med en tværfaglig sundhedsgruppe (sygeplejersker, børnelæger, diætister og specialister involveret i behandlingen af ​​svær hyperkolesterolæmi).

Tidligere har forskellige undersøgelser observeret, at 50% af mænd og 20% ​​af kvinder med FH ikke modtog tilstrækkelig behandling, hvilket øger risikoen for koronare episoder før 50 år. I dag har det vist sig, at intensiv behandling af FH-patienter reducerer kardiovaskulær dødelighed, og når samme andel som den generelle befolkning.

Ifølge de officielle data fra "Generalitat of Catalonia" har provinsen Tarragona en befolkning på 71.186 børn mellem 0 og 14 år. Formålet med dette projekt er at opdage FH-børn tidligt for at forbedre deres CVR i voksenalderen.