小児における家族性高コレステロール血症の早期発見 (DECOPIN)

小児期の高コレステロール血症の最も一般的な原因は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症 (HeFH) です。

それは、常染色体優性遺伝形式で伝染し、子孫の 50% に影響を与える単一遺伝子性疾患です。 低密度リポタンパク質（LDL-C）の増加が特徴で、出生時から検出できます。 主に、19 番染色体の短腕にある LDL 受容体 (LDLr) をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。 現在、世界中で1500以上の異なる変異が報告されています。 あまり一般的ではありませんが、染色体 2 にあるアポリポタンパク質 B 遺伝子 (APOB) の突然変異、および染色体 1p32 にある PCSK9 (前駆タンパク質転換酵素サブチリシン-ケキシン 9 型) をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる ApoB3500 ファミリー欠損症です。 2. これらの 3 つの実体は臨床的に同じように表現されており、遺伝子研究によってのみそれらを区別することができます。

HeFH は、ヨーロッパ人口の 250 人に 1 人の割合で有病率が高いため、最も頻度の高い遺伝病であり、高い心血管リスク (CVR) と関連しているため、公衆衛生上の主要な問題となっています。 現在の知識と診断技術にもかかわらず、それは未知の疾患であり続けているため、診断も治療も不十分です。 HeFH 検出の積極的なスクリーニング プロジェクトがある国では、診断されるのはわずか 20% です。 カタロニアでは、脂質低下療法への無料アクセスを得るために、2004 年に登録が開始されました。 2012 年 11 月、合計 2,981 人の患者がカタルーニャで登録されました。これは、カタルーニャで予想される HeFH 患者の 19.53% に相当します。 0 歳から 14 歳までの 108 人の子供のみが含まれました。臨床診療では、DLCN 基準 (Dutch Lipids Units の臨床基準) が診断ツールとして使用されますが、これらの臨床基準は子供には適用できません。 基準は、家族歴、個人歴、身体検査、および LDL-C レベルに基づいています。 得られたスコアが 8 ポイント以上の場合、HeFH の明確な臨床診断が考慮されます。得られたスコアが 6 ～ 7 ポイントの場合は可能性が高く、3 ～ 5 ポイントの場合は可能です (表 1)。 これらの臨床基準では、腱性黄色腫と角膜弓の存在が非常に重要です。 これらの 2 つの汚名は、HeFH の子供には存在せず、研究者はホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH) の黄色腫のみを発見します。 この形態の病気は非常に深刻で、有病率は低く、300,000 ～ 400,000 人の住民に 1 人です。

第一度近親者に若年性心血管疾患の家族歴がある子供 (男性 55 歳未満、女性 65 歳未満)、または LDL を持つ親の LDL レベルが 135 mg/dL を超える場合、調査員は HeFH を疑うレベル> 240 mg/dL (スペイン人集団の成人 HeFH 集団で発表されたデータによる)。

現在、子供の高 LDL-C レベルがアテローム性病変の形成と発達を誘発するという明確な証拠があります。 この病変は生後 1 年間にコレステロールの沈着によって発生し、成人期まで静かに進行する頚動脈内膜厚 (cIMT) の増加を引き起こします。

5 歳以上の子供では、高コレステロール値が動脈壁の内皮機能の変化を引き起こすことが観察されており、血流媒介拡張 (FMD) によって測定されます。 Wigman と同僚は、8 ～ 18 歳の HeFH の子供の cIMT が対照の子供の人口よりも高いことを観察し、cIMT の成長を約 0.0047 mm/年と推定しました。対照群では 0.0003 mm/年の前に。 Dalmau らは、2 歳から 19 歳までの 88 人の HeFH 小児の cIMT を評価し、特に 12 歳以降、性別や CVR に関連する他の分析パラメータに関係なく、年齢とともに cIMT がより速く増加することを説明しました。

スタチン介入研究では、LDL-C レベルが 30 ～ 40% 低下すると、FMD および cIMT によって測定される内皮機能が改善されることが示されています。 また、CVRのない子供と比較して、CVRのある子供では動脈硬化が増加することも観察されています。

HeFH の子供は、アテローム性動脈硬化プロセスを加速し、CVR を増加させる可能性のある炎症促進性および酸化促進性の状態にあることを示唆する証拠があります。 私たちのグループの最近の研究では、E-セレクチン、sVCAM、または oxLDL/LDL が、CVR が高い患者の細い動脈における虚血後の反応性の低下と関連していることが示されています。

HeFH の子供を対象としたスタチン介入研究では、これらの薬剤が安全で効果的であることが証明されています。 LDL-C の減少は、cIMT の減少に関連しています。 初期の脂質低下療法は、生涯の CVR を低下させます。

子供の家族性高コレステロール血症 (FH) に対処する最初の臨床ガイドラインは、1992 年に全米コレステロール教育プログラム (NCEP) によって発行されました。 それ以来、多くの学会が検出、診断、治療に関する推奨事項を発表してきました。 すべてのガイドは、早期発見の重要性を強調しています。 さまざまな専門家パネルの間で最も矛盾する点は、スクリーニングの種類です。 National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) は、小児期の CVR 因子の包括的な管理という観点から、9 歳から 11 歳までの普遍的なスクリーニングと、2 歳から 8 歳までの選択的スクリーニングを推奨しています。 他のガイドラインでは、家族歴と CVR 因子の存在に基づく選択的スクリーニングが推奨されています。

最近の研究では、脂質プロファイルに基づくスクリーニングでは HeFH 集団を検出するには不十分である可能性があることが示されています。 RLDL 突然変異を持つ 24 家族の 215 人のメンバーの遺伝子研究は、メンバーの 7% が正常な脂質プロファイルにもかかわらず突然変異を身につけていることを示しました。

オランダは、HeFH 人口を検出するためのより積極的な健康政策を実施している国の 1 つです。 長年にわたり、彼らは、診断された FH 患者のすべての一等親血縁者のカスケード スクリーニングに基づく国家プログラムを確立してきました。 彼らは、1 歳から 9 歳までの子供集団の一般的なスクリーニングを提案しています。 このタイプのスクリーニングは、より高い感度と特異性を備えています。 選択的スクリーニングと組み合わせた普遍的スクリーニングは、FH 患者を検出するための最も効率的な方法ですが、この目標は、通常の臨床診療において特定の医療戦略を活性化することによってのみ達成できます。

調査員の 1 つのグループは、2007 年 1 月から 2008 年 5 月までの 207 人の HeFH の子供 (0 ～ 18 歳) の管理とフォローアップの程度を評価しました。 ライフスタイルの変更のアドバイスを受けたのは 62% のみで、16% はスタノールまたはステロールを含む機能性食品を毎日摂取し、26% のみがスタチン療法を受けていました。 彼らの結論は、スクリーニングプログラムが必要であるが、このプログラムは、学際的な健康グループ（看護師、小児科医、栄養士、および重度の高コレステロール血症の管理に関与する専門家）による適切なフォローアップを伴うべきであるというものでした.

以前、さまざまな研究で、FH の男性の 50% と女性の 20% が適切な治療を受けておらず、50 歳になる前に冠動脈エピソードのリスクが高まっていることが観察されていました。 今日では、FH患者の集中治療が心血管死亡率を低下させ、一般集団と同じ割合に達することが示されています。

「カタロニア総督」の公式データによると、タラゴナ県の人口は 0 歳から 14 歳までの 71,186 人です。 このプロジェクトの目的は、成人期の CVR を改善するために FH の子供を早期に検出することです。