Perheellisen hyperkolesterolemian varhainen havaitseminen lapsilla (DECOPIN)

Lapsuuden hyperkolesterolemian yleisin syy on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HeFH).

Se on monogeeninen sairaus, joka tarttuu autosomaalisesti hallitsevalla tavalla ja vaikuttaa 50 %:iin jälkeläisistä. Sille on ominaista matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL-C) lisääntyminen, joka voidaan havaita syntymästä lähtien. Se johtuu useimmiten mutaatioista geenissä, joka koodaa LDL-reseptoria (LDLr), joka sijaitsee kromosomin 19 lyhyessä haarassa. Nykyään maailmanlaajuisesti on kuvattu yli 1500 erilaista mutaatiota. Vähemmän yleisiä ovat ApoB3500-perhevika, joka johtuu kromosomissa 2 sijaitsevan Apolipoproteiini B -geenin (APOB) mutaatiosta ja kromosomissa 1p32 sijaitsevan PCSK9:ää koodaavan geenin (proteiinikonvertaasin subtilisiini-keksiinityyppi 9) mutaatiosta. 2. Nämä kolme kokonaisuutta ilmentyvät kliinisesti samalla tavalla, ja vain geneettinen tutkimus antaa meille mahdollisuuden erottaa ne.

HeFH:n esiintyvyys on yksi 250 yksilöä kohti Euroopan väestössä, joten se on yleisin geneettinen sairaus, joka on suuri kansanterveysongelma, koska se liittyy korkeaan kardiovaskulaariseen riskiin (CVR). Nykytiedosta ja diagnostisista tekniikoista huolimatta se on edelleen tuntematon sairaus, minkä vuoksi se on alidiagnosoitu ja alihoidettu. Maissa, joissa on aktiivisia seulontaprojekteja HeFH:n havaitsemiseksi, vain 20 % diagnosoidaan. Kataloniassa käynnistettiin rekisteri vuonna 2004, jotta lipidejä alentavaan hoitoon pääsisi ilmaiseksi. Marraskuussa 2012 Kataloniassa rekisteröitiin yhteensä 2 981 potilasta, mikä on 19,53 % Katalonian odotetuista HeFH-potilaista. Mukana oli vain 108 lasta, ikäryhmässä 0–14 vuotta. Kliinisessä käytännössä DLCN-kriteerejä (Dutch Lipids Units:n kliiniset kriteerit) käytetään diagnostisena työkaluna, mutta näitä kliinisiä kriteereitä ei voida soveltaa lapsiin. Kriteerit perustuvat sukuhistoriaan, henkilökohtaiseen historiaan, lääkärintarkastukseen ja LDL-kolesteroliarvoihin. Varma kliininen HeFH-diagnoosi katsotaan, kun saatu pistemäärä on yhtä suuri tai suurempi kuin 8 pistettä, todennäköinen, kun saatu pistemäärä on 6-7 pistettä ja mahdollinen, kun se on 3-5 pistettä (taulukko 1). Näissä kliinisissä kriteereissä jänneksantoomien ja sarveiskalvon kaaren esiintyminen ovat erittäin tärkeitä. Näitä kahta stigmaa ei esiinny HeFH-lapsilla, ja tutkijat löytävät ksantoomia vain homotsygoottisessa familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (HoFH). Tämä sairauden muoto on erittäin vakava ja sen esiintyvyys on alhainen, 1 tapaus 300 000–400 000 asukasta kohti.

Se epäilee HeFH:ta, kun tutkijat havaitsevat LDL-tasoja >135 mg/dl lapsilla, joiden suvussa on ollut ennenaikainen sydän- ja verisuonitauti (miehet < 55 v ja naiset < 65 v) ensimmäisen asteen sukulaisilla tai vanhemmilla, joilla on LDL. tasot > 240 mg/dl (espanjalaisten aikuisten HeFH-populaatiossa julkaistujen tietojen mukaan).

Tällä hetkellä on olemassa selkeitä todisteita siitä, että korkeat LDL-kolesterolitasot lapsilla aiheuttavat atheromatous-leesion muodostumista ja kehittymistä. Tämä vaurio voi alkaa ensimmäisten elinvuosien aikana kolesterolikertymän vuoksi, mikä lisää kaulavaltimon intiimi-medium paksuutta (cIMT), joka etenee hiljaa aikuisuuteen asti.

Yli 5-vuotiailla lapsilla on havaittu, että korkeat kolesterolitasot aiheuttavat muutoksia valtimon seinämän endoteelitoiminnassa virtausvälitteisellä laajenemalla (FMD). Wigman ja kollegat havaitsivat, että 8-18-vuotiaiden HeFH-lasten cIMT oli korkeampi kuin kontrollilapsipopulaatiossa, arvioiden cIMT:n kasvuksi noin 0,0047 mm/vuosi; 0,0003 mm/vuosi edessä kontrolliryhmässä. Dalmau ja kollegat arvioivat 88 2–19-vuotiaan HeFH-lapsen cIMT:n ja kuvasivat nopeampaa cIMT:n nousua iän myötä erityisesti 12 vuoden iän jälkeen sukupuolesta ja muista CVR:ään liittyvistä analyyttisista parametreista riippumatta.

Statiinin interventiotutkimukset ovat kuvanneet, että LDL-kolesterolitasojen aleneminen 30–40 % johtaa endoteelin toiminnan paranemiseen suu- ja sorkkataudilla ja cIMT:llä mitattuna. Se on myös havainnut, että valtimoiden jäykkyys lisääntyi lapsilla, joilla oli CVR verrattuna lapsiin, joilla ei ollut CVR.

On näyttöä siitä, että HeFH-lapsilla on tulehdusta edistävä ja prooksidanttitila, joka voi nopeuttaa ateroskleroosiprosessia ja lisätä CVR:tä. Viimeaikaiset ryhmämme tutkimukset ovat osoittaneet, että E-selektiini, sVCAM tai oxLDL/LDL liittyvät pienempään iskemian jälkeiseen reaktiivisuuteen pienissä valtimoissa potilailla, joilla on korkea CVR.

Statiinin interventiotutkimukset HeFH-lapsilla ovat osoittaneet, että nämä lääkkeet ovat turvallisia ja tehokkaita. LDL-kolesterolin väheneminen liittyy cIMT:n vähenemiseen. Varhainen lipidejä alentava hoito vähentää elinikäistä CVR:ää.

Kansallinen kolesterolikoulutusohjelma (NCEP) julkaisi vuonna 1992 ensimmäiset kliiniset ohjeet, jotka koskevat familiaalista hyperkolesterolemiaa (FH) lapsilla. Siitä lähtien monet tieteelliset seurat ovat antaneet suosituksia havaitsemisesta, diagnoosista ja hoidosta. Kaikki oppaat vahvistavat varhaisen havaitsemisen merkitystä. Eri asiantuntijapaneelien ristiriitaisin kohta on seulonnan tyyppi. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) suosittelee yleistä seulontaa 9–11-vuotiaille CVR-tekijöiden kokonaisvaltaisen hallinnan yhteydessä lapsuudessa ja valikoivaa seulontaa 2–8-vuotiaille. Muut ohjeet suosittelevat valikoivaa seulontaa, joka perustuu sukuhistoriaan ja CVR-tekijöiden esiintymiseen.

Tuore tutkimus on osoittanut, että lipidiprofiiliin perustuva seulonta saattaa olla riittämätön HeFH-populaation havaitsemiseen. Geneettinen tutkimus 215 jäsenelle 24 RLDL-mutaatioita omaavasta perheestä osoitti, että 7 % jäsenistä kantaa mutaatiota normaalista lipidiprofiilista huolimatta.

Alankomaat on yksi niistä maista, joilla on aktiivisempi terveyspolitiikka HeFH-populaation havaitsemiseksi. He ovat useiden vuosien ajan perustaneet kansallisen ohjelman, joka perustuu kaikkien diagnosoitujen FH-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisten kaskaditutkimukseen. He ehdottavat yleistä seulontaa 1–9-vuotiaille lapsille. Tämän tyyppisellä seulonnalla on suurempi herkkyys ja spesifisyys. Universaali seulonta yhdessä valikoivan seulonnan kanssa olisi tehokkain tapa havaita FH-potilaita, mutta tämä tavoite voidaan saavuttaa vain aktivoimalla erityisiä terveydenhuoltostrategioita tavanomaisessa kliinisessä käytännössä.

Yksi tutkijaryhmä arvioi 207 HeFH-lapsen (0–18-vuotiaat) kontrollin ja seurannan astetta tammikuusta 2007 toukokuuhun 2008. Vain 62 % oli saanut elämäntapamuutosneuvoja, 16 % söi päivittäin stanoleja tai steroleja sisältäviä terveysvaikutteisia ruokia ja vain 26 % käytti statiinihoitoa. Heidän johtopäätöksensä olivat, että seulontaohjelma on välttämätön, mutta siihen tulisi liittää asianmukainen seuranta monitieteisen terveysryhmän kanssa (sairaanhoitajat, lastenlääkärit, ravitsemusterapeutit ja vaikean hyperkolesterolemian hoitoon osallistuvat asiantuntijat).

Aikaisemmin eri tutkimuksissa oli havaittu, että 50 % FH:n sairastavista miehistä ja 20 % naisista ei saanut riittävää hoitoa, mikä lisäsi sepelvaltimotautien riskiä ennen 50 vuoden ikää. Nykyään on osoitettu, että FH-potilaiden intensiivinen hoito vähentää sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta ja saavuttaa saman osuuden kuin koko väestö.

"Generalitat of Catalonia" virallisten tietojen mukaan Tarragonan maakunnassa asuu 71 186 0-14-vuotiasta lasta. Tämän projektin tavoitteena on havaita FH-lapset varhaisessa vaiheessa parantaakseen heidän CVR:ään aikuisiässä.