COVID-19 肺炎低剂量肺放疗 (COLOR-19) (COLOR-19)

背景

自 2019 年 12 月武汉市（中国湖北省）出现首例严重急性呼吸系统综合症 - 冠状病毒 - 2 (SARS-CoV-2) 感染及其随后的临床表现（冠状病毒病 19，COVID-19）以来，传染突然传播到中国的不同地区，随后传播到各大洲。 迄今为止，全世界已确诊 1 521 252 例病例。 随着 2020 年 2 月底在伦巴第大区确定第一例病例，意大利很快成为第一个面临感染人数呈指数增长的欧洲国家（迄今为止 - 2020 年 5 月 3 日，总病例数为 210,717 例，目前为阳性 100,179 例）。由于该疾病的迅速传播以及相当一部分患者需要在重症监护病房 (ICU) 住院治疗和呼吸功能支持，该疾病变成了实际的健康紧急情况。 然而，COVID-19 的临床表现是非特异性且极不均匀的。 许多患者没有症状或表现出轻微症状，包括咳嗽、发烧、全身不适伴肌痛、嗅觉丧失和味觉减退。 血液检查中最常见的变化包括淋巴细胞减少症、血小板减少症以及 C 反应蛋白和铁蛋白升高。

临床数据显示，病毒感染可分为三个不同的阶段：I 阶段，无症状潜伏期，病毒载量很少或检测不到； II 期，轻度症状期，病毒载量可观且可检测； III 期，病毒载量高的严重症状期。

确诊需要使用实时 PCR (RT-PCR) 方法对鼻咽拭子上的 SARS-CoV-2 进行阳性分子检测。 然而，这种技术的敏感性不佳，可能需要重复进行支气管肺泡灌洗。 因此，胸部 CT 的执行是必不可少的，因为它具有高灵敏度的特点，即使在 RT-PCR 阴性的患者中也能检测出高度提示性的发现。

虽然大多数感染无需特殊治疗即可自发消退，但高达 20% 的患者可能会出现严重的肺炎临床表现，其特征是呼吸困难、呼吸急促和低氧血症，需要在医院进行治疗。 在大多数情况下，肺部受累通常是双侧的、外周的和基底的，在 CT 扫描中表现为多灶性磨玻璃影和间质浸润；完全解决通常需要数周时间。 尽管接受了积极的治疗，但仍有约 5-10% 的病例会突然（通常是突然）陷入危急状况，包括呼吸衰竭、ARDS 和多器官功能障碍，需要入住 ICU 并且死亡率很高。

尽管对 COVID-19 发病机制的了解仍不完整，但免疫反应在决定严重临床表现发展中的核心作用正日益得到明确。 因此，器官损伤不能由感染的直接影响引起，而是由不受控制的免疫反应介导，导致“细胞因子风暴”的发展，正如高水平的炎性细胞因子（其中白细胞介素 6（IL- 6)、肿瘤坏死因子 (TNF) 和干扰素 γ (IFNγ) 在表现出严重或致命疾病的患者中起主要作用。 迄今为止，尚未批准具有特定适应症的药物用于治疗 COVID-19。 目前的治疗包括批准用于其他病毒感染的抗病毒药物，包括蛋白酶抑制剂（洛匹那韦和利托那韦）、抗流感药物（奥司他韦和阿比多尔）和同情使用核苷酸类似物。 几项研究正在评估通过使用免疫调节剂（氯喹和羟氯喹）或靶向 IL-6 受体的单克隆抗体（如托珠单抗）抑制促炎细胞因子活性在预防或治疗重症 COVID-19 方面的可能有效性。 尽管初步结果很有希望，但仍有大量患者需要立即治疗，同时等待正在进行的临床试验的结果。

基本原理

尽管大多数 COVID-19 感染无需特殊治疗即可自发消退，但高达 20% 的患者可能会出现严重的间质性肺泡肺炎临床症状，其特征是呼吸困难、呼吸急促和低氧血症，直至急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，严重呼吸衰竭和多器官功能障碍需要 ICU 住院治疗，死亡率高。

迄今为止，人们对 SARS-CoV-2 肺炎的发病机制知之甚少，但对感染的免疫炎症反应正逐渐成为严重临床表现发展的关键。 足够的病毒载量可能会刺激免疫细胞合成促炎细胞因子，如白细胞介素 1 和 6（IL-1、IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF α）并吸引巨噬细胞，负责分泌多种趋化因子可能引发不受管制的“细胞因子风暴”。 一些关于 COVID-19 患者肺组织标本组织学分析的报告强调了非特异性炎症变化，表现为水肿、透明膜和主要由淋巴细胞为主的炎症浸润。 外周血检查通常显示淋巴细胞减少症和高嗜中性粒细胞计数，特别是在严重疾病的情况下，嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 值高，并且循环促炎细胞因子水平相关增加。

虽然目前正在开发直接针对该病毒的疫苗和药物，但尚不可用，但防止过度和不受控制的细胞因子释放和炎症反应可能是避免严重疾病发生的关键。

不同的临床试验正在探索这条道路，评估免疫调节剂和靶向白细胞介素 6 (IL-6) 等介质的单克隆抗体。

尽管用于肿瘤疾病领域的常规分割（1.8-2 Gy/ 分次）和大分割（> 3 Gy 分次）放疗提供了其治疗效果，也诱导了促炎分子，但在 2007 年的前几十年中已被广泛记录上个世纪，低剂量放疗 (LD-RT) 在控制急性和/或慢性炎症性疾病（例如 皮肤病，如牛皮癣、坏死性脓肿、肌腱炎、撞击综合征）。

许多研究报告了单次应用后放射治疗的有效性，症状迅速改善，通常在 24 小时内发生，并且通常是确定的或持久的。 低剂量放疗对参与免疫反应的几种细胞产生影响：内皮细胞、多形核白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。 肺炎也是如此。

内皮细胞在炎症过程中起着至关重要的作用，无论是对于白细胞的“归巢”过程，还是对于多种细胞因子和生长因子的表达。 不同的研究表明，0.5 Gy 的剂量会诱导肿瘤生长因子 β (TGF-β) 的过度表达，其具有免疫抑制活性并导致白细胞在内皮细胞上的粘附减少。

在存在炎症的部位的内皮细胞上“滚动”的白细胞代表炎症级联反应的初始步骤。 体外分析LD-RT的作用；在 0.3 - 0.6 Gy 的辐射剂量后，与照射后 24 小时后的对照相比，粘附减少了 25-40%。

低于 1 Gy 剂量的电离辐射也能够使巨噬细胞极化为 M2 抗炎表型。 相反，大于 1 Gy 的剂量倾向于诱导 M1 促炎亚型的极化。 低剂量辐射的使用似乎作用于巨噬细胞，同时减少它们的细胞毒作用，减少一氧化氮 (NO) 的产生，直至抑制细胞因子诱导型一氧化氮合成酶 (iNOS) 的作用。

中性粒细胞在中东呼吸综合征 (MERS) 和 SARS-CoV 以及 COVID-19 引起的肺损伤中起着核心作用，因为它们迁移到肺泡中，在那里它们释放蛋白酶并触发先天反应，随后细胞发育损伤和临床表现，如急性呼吸道疾病 (30,31)。 低剂量放射治疗能够启动多形核粒细胞（嗜中性粒细胞）的凋亡过程，从而降低它们的细胞毒活性 (32)。 因此，这种治疗可以通过多种作用机制发挥抗炎活性，在 0.5 Gy 的剂量下表现出最佳且持久的效果 (32)。

在没有特定治疗的情况下，虽然正在进行的试验正在评估药理学方法和疫苗，但可以采取创新方法来应对紧急情况并使疾病得到令人满意的管理。

向整个双侧肺实质提供低剂量的单次放射治疗（全肺治疗）是抑制炎症并在短期内迅速改善症状的合理且概念上有效的选择。

与迄今为止在 COVID-19 感染框架内分析的大多数药物不同，低剂量放疗的特点是副作用风险较小（考虑到急性期，可以忽略不计），因此由于其安全性，可能是一种最佳的补充治疗方法并且没有与药物治疗的相互作用。 此外，这种治疗需要不到一小时，包括治疗计划和管理。

治疗交付

患者将在一次疗程中对双肺进行放射治疗。 从物理剂量学的角度来看，治疗计划将以等中心方式计算。 等中心将位于 10 厘米的深度，相对于在 CT 扫描采集期间专门定义的前皮肤地标。 将使用场中场照射技术制定治疗计划，其中 2 束，每束由 3 个小束组成：一个符合肺联合产生的体积，边缘为 2 厘米，另外两个将通过屏蔽获得脊柱和交替一个肺。 此设置允许获得剂量分布，其中椎体接受低于 55 cGy 的剂量，平均肺剂量为 70 cGy，最大肺剂量低于 90 厘戈瑞 (cGy)。 将使用具有 Collapsed Convolution 计算算法的 Pinnacle ® 治疗计划系统 (TPS)。 处方剂量是根据目前公布的数据和适应症确定的，并经过优化以最大限度地减少对椎骨的剂量。