COVID-19-keuhkokuumeen pieniannoksinen sädehoito (COLOR-19) (COLOR-19)

TAUSTA

Ensimmäisen vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän – Coronavirus – 2 (SARS-CoV-2) -infektion ja sen myöhemmän kliinisen ilmentymisen (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) jälkeen Wuhanin kaupungissa (Hubei, Kiina) joulukuussa 2019, tartunta levisi äkillisesti Kiinan eri alueille ja myöhemmin kaikille mantereille. Tähän mennessä maailmanlaajuisesti on vahvistettu 1 521 252 tapausta. Kun ensimmäinen tapaus todettiin Lombardiassa helmikuun 2020 lopussa, Italiasta tuli pian ensimmäinen Euroopan maa, jossa tartunnan saaneiden määrä on kasvanut räjähdysmäisesti (tähän mennessä - 3.5.2020 - 210 717 tapausta, tällä hetkellä positiivisia 100 179). Sairaus muuttui varsinaiseksi terveydenhuollon hätätilanteeksi nopean leviämisen ja sairaalahoidon sekä tehohoitoyksikön (ICU) hengitystoiminnan tarpeen vuoksi merkittävälle osalle potilaista. COVID-19:n kliininen esitys on kuitenkin epäspesifinen ja erittäin heterogeeninen. Monet potilaat ovat oireettomia tai heillä on lieviä oireita, joita ovat yskä, kuume, yleinen huonovointisuus, johon liittyy lihaskipuja, anosmia ja ageusia. Yleisimpiä muutoksia verikokeissa ovat lymfopenia, trombosytopenia sekä C-reaktiivisen proteiinin ja ferritiinin lisääntyminen.

Kuten kliinisistä tiedoista käy ilmi, virusinfektio voidaan jakaa kolmeen eri vaiheeseen: vaihe I, oireeton inkubaatiojakso, jossa viruskuormitus on vähäinen tai sitä ei voida havaita; vaihe II, lievä oireenmukainen jakso, jossa on huomattava ja havaittavissa oleva viruskuorma; vaihe III, vaikea oireenmukainen jakso korkealla viruskuormalla.

Lopullinen diagnoosi edellyttää positiivista molekyylitestiä Real Time PCR (RT-PCR) -menetelmällä SARS-CoV-2:lle nenänielun vanupuikolla. Tämä tekniikka kärsii kuitenkin optimaalisesta herkkyydestä, mikä saattaa edellyttää toistoa bronkoalveolaarisessa huuhtelussa. Rintakehän TT:n suorittaminen on siksi välttämätöntä, koska sille on ominaista korkea herkkyys ja se voi havaita erittäin viittaavia löydöksiä jopa potilailla, joilla on negatiivinen RT-PCR.

Vaikka suurin osa infektioista paranee spontaanisti ilman erityishoitoa, jopa 20 %:lle potilaista voi kehittyä vaikeita kliinisiä kuvia keuhkokuumeesta, jolle on ominaista hengenahdistus, takypnea ja hypoksemia, joka vaatii hoitoa sairaalassa. Keuhkojen osallistuminen on tyypillisesti molemminpuolista, perifeeristä ja basaalista useimmissa tapauksissa, ja se ilmenee TT-skannauksessa, jossa on multifokaalisia hiomalasi-opasteita ja interstitiaalisia infiltraatioita; täydellinen ratkaisu kestää yleensä useita viikkoja. Aktiivisesta hoidosta huolimatta noin 5-10 % tapauksista voi johtaa, usein äkillisesti, kriittisiin tiloihin, mukaan lukien hengitysvajaus, ARDS ja usean elimen toimintahäiriö, jotka vaativat teho-osastolle pääsyn ja joita rasittaa korkea kuolleisuus.

Vaikka COVID-19:n patogeneesin ymmärtäminen on vielä vaillinaista, immuunivasteen keskeistä roolia vaikeiden kliinisten kuvien kehittymisen määrittelyssä määritellään yhä enemmän. Siksi infektion suora vaikutus ei voinut aiheuttaa elinvaurioita, vaan sen välittää hallitsematon immuunivaste, joka johtaa "sytokiinimyrskyn" kehittymiseen, kuten tulehduksellisten sytokiinien korkeat tasot viittaavat (joista interleukiini 6 (IL- 6), tuumorinekroositekijällä (TNF) ja interferonilla y (IFNy) on tärkeä rooli) potilailla, joilla on vakava tai kuolemaan johtava sairaus. Tähän mennessä yhtään lääkettä ei ole hyväksytty erityisellä käyttöaiheella COVID-19:n hoitoon. Nykyinen hoito kattaa antiviraaliset aineet, jotka on hyväksytty muihin virusinfektioihin, mukaan lukien proteaasi-inhibiittorit (lopinaviiri ja ritonaviiri), influenssalääkkeet (oseltamiviiri ja arbidoli) ja nukleotidianalogien myötätuntoinen käyttö. Useat tutkimukset arvioivat proinflammatoristen sytokiinien toiminnan eston mahdollista tehokkuutta vaikean COVID-19:n ehkäisyssä tai hoidossa käyttämällä immunomodulaattoreita (klorokiini ja hydroksiklorokiini) tai monoklonaalisia vasta-aineita, kuten tosilitsumabia, joka kohdistuu IL-6-reseptoriin. Lupaavista alustavista tuloksista huolimatta monet potilaat tarvitsevat välitöntä hoitoa käynnissä olevien kliinisten tutkimusten tuloksia odotellessa.

PERUSTELUT

Vaikka useimmat COVID-19-infektiot häviävät spontaanisti ilman erityishoitoa, jopa 20 %:lle potilaista voi kehittyä vaikeita kliinisiä kuvia interstitiaal-alveolaarisesta keuhkokuumeesta, jolle on tunnusomaista hengenahdistus, takypnea ja hypoksemia aina akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS) asti. hengitysvajaus ja usean elimen toimintahäiriö, jotka vaativat teho-osaston sairaalahoitoa ja joita rasittaa korkea kuolleisuus.

Toistaiseksi SARS-CoV-2-keuhkokuumeen patogeneesi on huonosti ymmärretty, mutta immuuni-inflammatorinen vaste infektiolle on vähitellen noussut keskeiseksi vakavien kliinisten ilmenemismuotojen kehittymisessä. Riittävä viruskuorma saattaa stimuloida immuunisoluja syntetisoimaan tulehdusta edistäviä sytokiineja, kuten interleukiini 1 ja 6 (IL-1, IL-6), tuumorinekroositekijä α (TNF α) ja houkutella makrofageja, jotka ovat vastuussa useiden kemokiinien erittymisestä. voi laukaista säätelemättömän "sytokiinimyrskyn". Muutamat raportit COVID-19-potilaiden keuhkokudosnäytteiden histologisesta analyysistä korostivat epäspesifisiä tulehduksellisia muutoksia, joihin liittyi turvotusta, hyaliinikalvoja ja tulehduksellista infiltraattia, jota hallitsevat pääasiassa lymfosyytit. Perifeeriset verikokeet paljastavat usein lymfosytopeniaa ja korkeaa neutrofiilien määrää, erityisesti vakavan sairauden tapauksessa, korkea neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde (NLR) ja verenkierron pro-inflammatoristen sytokiinien pitoisuuden merkittävä nousu.

Vaikka rokotteita ja lääkkeitä, jotka kohdistuvat suoraan virukseen, kehitetään parhaillaan, eikä niitä ole vielä saatavilla, liiallisen ja hallitsemattoman sytokiinin vapautumisen ja tulehdusvasteen estäminen voisi olla avain vakavien sairauksien välttämiseksi.

Erilaiset kliiniset tutkimukset tutkivat tätä tietä, arvioiden immunomodulaattoreita ja monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat välittäjiin, kuten interleukiini 6 (IL-6).

Vaikka perinteinen fraktioitu (1,8-2 Gy/fraktio) ja hypofraktioitu (> 3 Gy-fraktio) sädehoito, jota käytetään neoplastisten sairauksien alalla, tarjoaa terapeuttisen vaikutuksensa myös indusoimalla proinflammatorisia molekyylejä, se on dokumentoitu laajasti hoidon ensimmäisten vuosikymmenten aikana. Viime vuosisadalla pieniannoksinen sädehoito (LD-RT) on potentiaalisesti tehokas ja suhteellisen turvallinen akuuttien ja/tai kroonisten tulehdussairauksien (esim. ihosairaudet, kuten psoriaasi, nekrotisoivat paiseet, jännetulehdus, impingement-oireyhtymä).

Monet tutkimukset raportoivat sädehoidon tehokkuuden yhden käyttökerran jälkeen ja oireiden nopean paranemisen, yleensä 24 vuoden sisällä ja usein lopullisen tai pitkäaikaisen. Pieniannoksinen sädehoito vaikuttaa useisiin immuunivasteeseen osallistuviin soluihin: endoteelisoluihin, polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin, lymfosyytteihin ja makrofageihin. Tämä pätee myös keuhkokuumeeseen.

Endoteelisoluilla on ratkaiseva rooli tulehdusprosessissa sekä leukosyyttien "kotiutumisprosessissa" että useiden sytokiinien ja kasvutekijöiden ilmentymisessä. Eri tutkimukset ovat osoittaneet, että 0,5 Gy:n annos indusoi kasvainkasvutekijä β:n (TGF-β) yli-ilmentymistä, jolla on immunosuppressiivista aktiivisuutta ja joka johtaa leukosyyttien adheesion vähenemiseen endoteelisoluihin.

Leukosyyttien "kiertyminen" endoteelillä paikoissa, joissa tulehdus on läsnä, edustaa tulehduskaskadin alkuvaihetta. LD-RT:n vaikutukset analysoitiin in vitro; 0,3 - 0,6 Gy:n säteilyannosten jälkeen adheesio väheni 25-40 % verrattuna kontrolliin 24 tunnin kuluttua säteilytyksestä.

Ionisoiva säteily alle 1 Gy:n annoksilla pystyy myös polarisoimaan makrofageja kohti tulehdusta estävää M2-fenotyyppiä. Sitä vastoin yli 1 Gy:n annokset pyrkivät indusoimaan polarisaatiota M1 proinflammatorista alatyyppiä kohti. Pienten säteilyannosten käyttö näyttää vaikuttavan makrofageihin vähentäen myös niiden sytotoksista vaikutusta, vähentäen typpioksidin (NO) tuotantoa sytokiinien indusoituvan typpioksidisyntetaasientsyymin (iNOS) estoon asti.

Neutrofiileillä on keskeinen rooli Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS) ja SARS-CoV:n aiheuttamissa keuhkovaurioissa ja samoin COVID-19:ssä, kun ne siirtyvät keuhkorakkuloihin, joissa ne vapauttavat proteinaaseja ja laukaisevat synnynnäisen vasteen, minkä seurauksena solu kehittyy. vauriot ja kliiniset esitykset, kuten ARD:t (30, 31). Pieniannoksisella sädehoidolla voidaan käynnistää polymorfonukleaaristen granulosyyttien (neutrofiilien) apoptoottinen prosessi, mikä vähentää niiden sytotoksista aktiivisuutta (32). Tällä hoidolla voi siksi olla tulehdusta ehkäisevää vaikutusta useiden vaikutusmekanismien kautta, ja optimaalinen ja pitkäkestoinen vaikutus on osoitettu 0,5 Gy:n annoksella (32).

Erityisen hoidon puuttuessa, vaikka meneillään olevissa kokeissa arvioidaan farmakologisia lähestymistapoja ja rokotteita, voidaan ottaa käyttöön innovatiivisia lähestymistapoja hätätilanteen ratkaisemiseksi ja taudin tyydyttävän hallinnan mahdollistamiseksi.

Yhden fraktion sädehoito, joka antaa pieniä annoksia koko bilateraaliseen keuhkoparenkyymaan (koko keuhkohoito) on järkevä ja käsitteellisesti pätevä vaihtoehto tulehduksen estämiseksi ja oireiden nopeaan paranemiseen lyhyellä aikavälillä.

Toisin kuin useimmat tähän mennessä COVID-19-infektion yhteydessä analysoidut lääkkeet, pieniannoksiselle sädehoidolle on ominaista vähäinen sivuvaikutusten riski (vähän vähäinen, kun otetaan huomioon akuutti vaihe), ja se voi siksi olla optimaalinen täydentävä terapeuttinen lähestymistapa turvallisuutensa vuoksi. ja vuorovaikutuksen puuttuminen farmakologisten hoitojen kanssa. Lisäksi tämä hoito vaatii alle tunnin, mukaan lukien hoidon suunnittelu ja anto.

HOIDON TOIMITUS

Potilaalle suoritetaan sädehoito molempiin keuhkoihin yhdellä hoitokerralla. Fysikaalisesti dosimetrisestä näkökulmasta hoitosuunnitelma lasketaan isosentrisesti. Isokeskus sijoitetaan 10 cm:n syvyyteen suhteessa ihon etuosaan, joka on erityisesti määritelty CT-skannauksen yhteydessä. Hoitosuunnitelma laaditaan kenttäsäteilytystekniikan kentällä, jossa on 2 sädettä, joista kumpikin koostuu 3 säteestä: yksi mukautuu keuhkojen liittämisestä syntyvään tilavuuteen 2 cm:n marginaalilla, kaksi muuta saadaan suojauksella. selkäranka ja vuorotellen yksi keuhko. Tällä asetuksella saadaan annosjakauma, jossa selkärangat saavat alle 55 cGy:n annoksen keskimääräisen keuhkoannoksen ollessa 70 cGy ja keuhkojen maksimiannoksen alle 90 centigraya (cGy). Käytetään Pinnacle ® -hoidon suunnittelujärjestelmää (TPS), jossa on Collapsed Convolution -laskentaalgoritmi. Reseptiannokset määritettiin tällä hetkellä julkaistujen tietojen ja indikaatioiden mukaan ja optimoitiin nikamien annoksen minimoimiseksi.