Polmonite COVID-19 Radioterapia polmonare a basso dosaggio (COLOR-19) (COLOR-19)

SFONDO

Dal primo caso di infezione da Sindrome respiratoria acuta grave - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) e la sua successiva manifestazione clinica (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) nella città di Wuhan (Hubei, Cina) nel dicembre 2019, il contagio bruscamente diffuso in diverse regioni della Cina e, successivamente, in tutti i continenti. Ad oggi, 1 521 252 casi sono stati confermati in tutto il mondo. Con il primo caso accertato in Lombardia a fine febbraio 2020, l'Italia è diventata ben presto il primo Paese europeo a fronteggiare la crescita esponenziale del numero di contagiati (ad oggi -3 maggio 2020-210.717 casi totali, attualmente positivi 100.179). La malattia si è trasformata in una vera e propria emergenza sanitaria a causa della rapida diffusione e della necessità di ricovero e supporto della funzione respiratoria in Terapia Intensiva (UTI) per una parte significativa dei pazienti. Tuttavia, la presentazione clinica di COVID-19 è aspecifica ed estremamente eterogenea. Molti pazienti sono asintomatici o presentano sintomi lievi, che comprendono tosse, febbre, malessere generale con mialgie, anosmia e ageusia. I cambiamenti più comuni negli esami del sangue includono linfopenia, trombocitopenia e aumento della proteina C-reattiva e della ferritina.

Come emerso dai dati clinici, l'infezione virale potrebbe essere suddivisa in tre diverse fasi: stadio I, periodo di incubazione asintomatico con carica virale scarsa o non rilevabile; stadio II, periodo sintomatico lieve con carica virale considerevole e rilevabile; stadio III, grave periodo sintomatico con elevata carica virale.

La diagnosi definitiva richiede un test molecolare positivo con metodo Real Time PCR (RT-PCR) per SARS-CoV-2 su tampone nasofaringeo. Tuttavia, questa tecnica soffre di una sensibilità non ottimale, che può richiedere la ripetizione del lavaggio broncoalveolare. L'esecuzione della TC del torace è quindi essenziale, in quanto caratterizzata da elevata sensibilità e in grado di rilevare reperti altamente suggestivi anche in pazienti con RT-PCR negativa.

Sebbene la maggior parte delle infezioni si risolva spontaneamente senza la necessità di una terapia specifica, fino al 20% dei pazienti può sviluppare quadri clinici gravi con polmonite caratterizzata da dispnea, tachipnea e ipossiemia che richiedono un trattamento in ambito ospedaliero. Il coinvolgimento polmonare è tipicamente bilaterale, periferico e basale nella maggior parte dei casi, presentandosi alla TC con opacità multifocali a vetro smerigliato e infiltrazioni interstiziali; la risoluzione completa di solito richiede diverse settimane. Nonostante il trattamento attivo, circa il 5-10% dei casi può precipitare, spesso improvvisamente, in condizioni critiche tra cui insufficienza respiratoria, ARDS e disfunzione multiorgano che richiedono il ricovero in terapia intensiva e sono gravate da un'elevata mortalità.

Anche se la comprensione della patogenesi del COVID-19 è ancora incompleta, si va sempre più definendo il ruolo centrale della risposta immunitaria nel determinare lo sviluppo di quadri clinici gravi. Il danno d'organo potrebbe quindi non essere indotto dall'effetto diretto dell'infezione, ma mediato da una risposta immunitaria incontrollata con conseguente sviluppo di una "tempesta di citochine", come suggerito dagli alti livelli di citochine infiammatorie (tra cui l'interleuchina 6 (IL- 6), il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'interferone γ (IFNγ) svolgono un ruolo importante) nei pazienti che presentano una malattia grave o fatale. Ad oggi, nessun farmaco è stato approvato con un'indicazione specifica per il trattamento di COVID-19. L'attuale trattamento comprende agenti antivirali approvati per altre infezioni virali, inclusi inibitori della proteasi (lopinavir e ritonavir), farmaci anti-influenzali (oseltamivir e arbidol) e uso compassionevole di analoghi nucleotidici. Diversi studi stanno valutando la possibile efficacia dell'inibizione dell'attività delle citochine pro-infiammatorie nella prevenzione o nel trattamento del COVID-19 grave, attraverso l'uso di immunomodulatori (clorochina e idrossiclorochina) o anticorpi monoclonali come il tocilizumab, che ha come bersaglio il recettore IL-6. Nonostante i promettenti risultati preliminari, una moltitudine di pazienti necessita di un trattamento immediato mentre si attendono i risultati degli studi clinici in corso.

FONDAMENTO LOGICO

Sebbene la maggior parte delle infezioni da COVID-19 si risolva spontaneamente senza necessità di terapia specifica, fino al 20% dei pazienti può sviluppare quadri clinici gravi con polmonite interstizio-alveolare caratterizzata da dispnea, tachipnea e ipossiemia fino a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), grave insufficienza respiratoria e disfunzione multiorgano che richiedono il ricovero in terapia intensiva e sono gravati da un'elevata mortalità.

Ad oggi, la patogenesi della polmonite da SARS-CoV-2 è poco conosciuta, ma la risposta immuno-infiammatoria all'infezione sta progressivamente emergendo come fondamentale nello sviluppo di gravi manifestazioni cliniche. Un'adeguata carica virale potrebbe stimolare le cellule immunitarie a sintetizzare citochine pro-infiammatorie come interleuchina 1 e 6 (IL-1, IL-6), fattore di necrosi tumorale α (TNF α) e attrarre macrofagi, responsabili della secrezione di diverse chemochine che potrebbe innescare una "tempesta di citochine" non regolamentata. Alcuni rapporti di analisi istologica di campioni di tessuto polmonare di pazienti COVID-19 hanno evidenziato cambiamenti infiammatori aspecifici con la comparsa di edema, membrane ialine e un infiltrato infiammatorio dominato principalmente dai linfociti. Gli esami del sangue periferico rivelano spesso linfocitopenia e si riscontra un'elevata conta dei neutrofili, soprattutto in caso di malattia grave, con un elevato valore del rapporto neutrofili/linfociti (NLR) e un aumento rilevante dei livelli di citochine pro-infiammatorie circolanti.

Mentre i vaccini e i farmaci mirati direttamente al virus sono attualmente in fase di sviluppo e non sono ancora disponibili, prevenire il rilascio eccessivo e incontrollato di citochine e la risposta infiammatoria potrebbe essere la chiave per evitare l'insorgenza di malattie gravi.

Diversi studi clinici stanno esplorando questa strada, valutando immunomodulatori e anticorpi monoclonali mirati a mediatori come l'interleuchina 6 (IL-6).

Sebbene la radioterapia convenzionalmente frazionata (1,8-2 Gy/frazione) e ipofrazionata (frazione > 3 Gy), utilizzata nel campo delle malattie neoplastiche, fornisca il suo effetto terapeutico inducendo anche molecole pro-infiammatorie, è stata ampiamente documentata nei primi decenni della secolo scorso che la radioterapia a basse dosi (LD-RT) è potenzialmente efficace e relativamente sicura nel controllo delle malattie infiammatorie acute e/o croniche (ad es. malattie della pelle come psoriasi, ascessi necrotizzanti, tendiniti, sindrome da conflitto).

Numerosi studi hanno riportato l'efficacia della radioterapia dopo una singola applicazione, con un pronto miglioramento dei sintomi, in genere entro 24 ore e spesso definitivo o duraturo. La radioterapia a basse dosi esercita il suo effetto su diverse cellule coinvolte nella risposta immunitaria: cellule endoteliali, leucociti polimorfonucleati, linfociti e macrofagi. Questo vale anche per la polmonite.

Le cellule endoteliali svolgono un ruolo cruciale nel processo infiammatorio, sia per il processo di "homing" dei leucociti, sia per l'espressione di un'ampia varietà di citochine e fattori di crescita. Diversi studi hanno dimostrato che una dose di 0,5 Gy induce una sovraespressione del fattore di crescita tumorale β (TGF-β), che ha attività immunosoppressiva e porta ad una riduzione dell'adesione dei leucociti sulle cellule endoteliali.

Il leucocita che "rotola" sull'endotelio nelle sedi in cui è presente l'infiammazione rappresenta il gradino iniziale della cascata infiammatoria. Gli effetti di LD-RT sono stati analizzati in vitro; dopo dosi di radiazione di 0,3 - 0,6 Gy, si è verificata una riduzione dell'adesione del 25-40% rispetto al controllo dopo 24 ore dall'irradiazione.

Le radiazioni ionizzanti a dosi inferiori a 1 Gy sono anche in grado di polarizzare i macrofagi verso il fenotipo antinfiammatorio M2. Al contrario, dosi superiori a 1 Gy tendono a indurre la polarizzazione verso il sottotipo pro-infiammatorio M1. L'uso di basse dosi di radiazioni sembra agire sui macrofagi riducendone anche l'azione citotossica, riducendo la produzione di ossido nitrico (NO) fino all'azione inibitoria sull'enzima citochine inducible nitric oxide synthetase (iNOS).

I neutrofili svolgono un ruolo centrale nel danno polmonare indotto dalla sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e SARS-CoV, e allo stesso modo in COVID-19, poiché migrano negli alveoli dove rilasciano proteinasi e innescano la risposta innata, con conseguente sviluppo di cellule danni e presentazioni cliniche come ARD (30,31). La radioterapia a basse dosi è in grado di avviare il processo apoptotico dei granulociti polimorfonucleati (neutrofili), riducendo così la loro attività citotossica (32). Questo trattamento può quindi esercitare un'attività antinfiammatoria attraverso diversi meccanismi d'azione, con un effetto ottimale e duraturo dimostrato per una dose di 0,5 Gy (32).

In assenza di una cura specifica, mentre in sperimentazione si stanno valutando approcci farmacologici e vaccini, potrebbero essere intrapresi approcci innovativi per fronteggiare l'emergenza e consentire una gestione soddisfacente della malattia.

Un trattamento radioterapico a singola frazione che eroga basse dosi sull'intero parenchima polmonare bilaterale (whole lung treatment) è un'opzione ragionevole e concettualmente valida per inibire l'infiammazione e ottenere un rapido miglioramento dei sintomi a breve termine.

A differenza della maggior parte dei farmaci finora analizzati nell'ambito dell'infezione da COVID-19, la radioterapia a basso dosaggio è caratterizzata da un minor rischio di effetti collaterali (trascurabile, considerando la fase acuta) e potrebbe quindi rappresentare un ottimale approccio terapeutico complementare per la sua sicurezza e assenza di interazione con trattamenti farmacologici. Inoltre, questo trattamento richiede meno di un'ora compresa la pianificazione del trattamento e la somministrazione.

CONSEGNA DEL TRATTAMENTO

Il paziente sarà sottoposto a radioterapia su entrambi i polmoni in un'unica sessione. Dal punto di vista fisico-dosimetrico, il piano di trattamento sarà calcolato in maniera isocentrica. L'isocentro sarà posizionato ad una profondità di 10 cm rispetto ad un punto di repere cutaneo anteriore specificamente definito durante l'acquisizione della TAC. Il piano di trattamento sarà elaborato utilizzando una tecnica di irradiazione campo in campo, con 2 fasci ciascuno composto da 3 fasci: uno conformato al volume risultante dall'unione dei polmoni con un margine di 2 cm, gli altri due saranno ottenuti mediante schermatura la colonna vertebrale e alternativamente un polmone ciascuno. Questo assetto permette di ottenere una distribuzione di dose in cui i corpi vertebrali ricevono una dose inferiore a 55 cGy con una dose polmonare media di 70 cGy e una dose polmonare massima inferiore a 90 centigray (cGy). Verrà utilizzato il sistema di pianificazione del trattamento Pinnacle ® (TPS) con l'algoritmo di calcolo della Collapsed Convolution. Le dosi di prescrizione sono state determinate in base ai dati e alle indicazioni attualmente pubblicate e ottimizzate per ridurre al minimo la dose alle vertebre.