COVID-19 Pneumonitida s nízkou dávkou radioterapie plic (COLOR-19) (COLOR-19)

POZADÍ

Od prvního případu těžkého akutního respiračního syndromu - infekce koronavirem - 2 (SARS-CoV-2) a jeho následné klinické manifestace (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) ve městě Wuhan (Hubei, Čína) v prosinci 2019, nákaza se náhle rozšířila do různých oblastí Číny a následně na všechny kontinenty. K dnešnímu dni bylo celosvětově potvrzeno 1 521 252 případů. S prvním případem zjištěným v Lombardii na konci února 2020 se Itálie brzy stala první evropskou zemí, která čelila exponenciálnímu nárůstu počtu nakažených (k dnešnímu dni - 3. května 2020 - 210 717 celkem případů, aktuálně pozitivních 100 179). Onemocnění se změnilo ve skutečnou zdravotní nouzi kvůli rychlému šíření a nutnosti hospitalizace a podpory respiračních funkcí na jednotce intenzivní péče (JIP) pro významnou část pacientů. Klinický obraz COVID-19 je však nespecifický a extrémně heterogenní. Mnoho pacientů je asymptomatických nebo vykazuje mírné symptomy, které zahrnují kašel, horečku, celkovou malátnost s myalgiemi, anosmií a věkem. Mezi nejčastější změny v krevních testech patří lymfopenie, trombocytopenie a zvýšený C-reaktivní protein a feritin.

Jak vyplynulo z klinických údajů, virovou infekci lze rozdělit do tří různých fází: stadium I, asymptomatická inkubační doba s malou nebo nedetekovatelnou virovou zátěží; stadium II, mírné symptomatické období se značnou a detekovatelnou virovou zátěží; stadium III, těžké symptomatické období s vysokou virovou náloží.

Definitivní diagnóza vyžaduje pozitivní molekulární test metodou Real Time PCR (RT-PCR) na SARS-CoV-2 na výtěru z nosohltanu. Tato technika však trpí suboptimální citlivostí, která může vyžadovat opakování bronchoalveolární laváže. Provedení CT hrudníku je proto zásadní, protože se vyznačuje vysokou senzitivitou a dokáže detekovat vysoce sugestivní nálezy i u pacientů s negativní RT-PCR.

Přestože většina infekcí odezní spontánně bez potřeby specifické terapie, až u 20 % pacientů se může rozvinout závažný klinický obraz s pneumonií charakterizovanou dušností, tachypnoe a hypoxémií, která vyžaduje léčbu v nemocničním prostředí. Plicní postižení je ve většině případů typicky bilaterální, periferní a bazální, na CT se projevuje multifokálními zákalem ze skla a intersticiálními infiltracemi; úplné vyřešení obvykle trvá několik týdnů. Navzdory aktivní léčbě může asi 5–10 % případů urychlit, často náhle, do kritických stavů včetně respiračního selhání, ARDS a multiorgánové dysfunkce, které vyžadují přijetí na JIP a jsou zatíženy vysokou mortalitou.

I když je pochopení patogeneze COVID-19 stále neúplné, stále více se definuje ústřední role imunitní odpovědi při určování vývoje závažných klinických obrazů. Poškození orgánů proto nemohlo být vyvoláno přímým účinkem infekce, ale zprostředkováno nekontrolovanou imunitní reakcí vedoucí k rozvoji „cytokinové bouře“, jak naznačují vysoké hladiny zánětlivých cytokinů (mezi nimi interleukin 6 (IL- 6), tumor nekrotizující faktor (TNF) a interferon γ (IFNγ) hrají hlavní roli) u pacientů s těžkým nebo smrtelným onemocněním. Dosud nebyl schválen žádný lék se specifickou indikací pro léčbu COVID-19. Současná léčba zahrnuje antivirová činidla schválená pro jiné virové infekce, včetně inhibitorů proteázy (lopinavir a ritonavir), léků proti chřipce (oseltamivir a arbidol) a použití nukleotidových analogů ze soucitu. Několik studií hodnotí možnou účinnost inhibice aktivity prozánětlivých cytokinů při prevenci nebo léčbě závažného onemocnění COVID-19 pomocí imunomodulátorů (chlorochin a hydroxychlorochin) nebo monoklonálních protilátek, jako je tocilizumab, který cílí na receptor IL-6. Navzdory slibným předběžným výsledkům potřebuje velké množství pacientů okamžitou léčbu, zatímco se čeká na výsledky probíhajících klinických studií.

ODŮVODNĚNÍ

Přestože většina infekcí COVID-19 odezní spontánně bez potřeby specifické terapie, až u 20 % pacientů se mohou vyvinout závažné klinické obrazy s intersticiálně-alveolární pneumonií charakterizovanou dušností, tachypnoe a hypoxémií až po syndrom akutní respirační tísně (ARDS), závažný respirační selhání a multiorgánová dysfunkce vyžadující hospitalizaci na JIP a zatížené vysokou mortalitou.

K dnešnímu dni není patogeneze SARS-CoV-2 pneumonie dostatečně pochopena, ale imunitní-zánětlivá odpověď na infekci se postupně objevuje jako klíčová ve vývoji závažných klinických projevů. Přiměřená virová zátěž může stimulovat imunitní buňky k syntéze prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 1 a 6 (IL-1, IL-6), tumor nekrotizující faktor α (TNF α) a přitahovat makrofágy, které jsou odpovědné za sekreci několika chemokinů, které by mohlo vyvolat neregulovanou "cytokinovou bouři". Několik zpráv o histologické analýze vzorků plicní tkáně od pacientů s COVID-19 upozornilo na nespecifické zánětlivé změny s výskytem edému, hyalinních membrán a zánětlivého infiltrátu, kterému dominují především lymfocyty. Testy periferní krve často odhalí lymfocytopenii a zjistí se vysoký počet neutrofilů, zvláště v případě těžkého onemocnění, s vysokou hodnotou poměru neutrofilů k lymfocytům (NLR) a relevantním zvýšením hladin cirkulujících prozánětlivých cytokinů.

Zatímco vakcíny a léky přímo zacílené na virus jsou v současné době vyvíjeny a zatím nejsou dostupné, klíčem k zamezení výskytu závažného onemocnění by mohla být prevence nadměrného a nekontrolovaného uvolňování cytokinů a zánětlivé reakce.

Různé klinické studie zkoumají tuto cestu, hodnotí imunomodulátory a monoklonální protilátky zaměřené na mediátory, jako je interleukin 6 (IL-6).

Ačkoli konvenčně frakcionovaná (1,8-2 Gy/frakce) a hypofrakcionovaná (> 3 Gy frakce) radioterapie, používaná v oblasti neoplastických onemocnění, poskytuje svůj terapeutický účinek také indukcí prozánětlivých molekul, byla široce zdokumentována v prvních desetiletích století, kdy nízkodávková radioterapie (LD-RT) je potenciálně účinná a relativně bezpečná při kontrole akutních a/nebo chronických zánětlivých onemocnění (např. kožní onemocnění, jako je psoriáza, nekrotizující abscesy, zánět šlach, impingement syndrom).

Mnoho studií uvádí účinnost radiační léčby po jediné aplikaci s rychlým zlepšením symptomů, které se obvykle objeví do 24 hodin a často definitivní nebo dlouhodobé. Nízkodávková radioterapie působí na několik buněk zapojených do imunitní odpovědi: endoteliální buňky, polymorfonukleární leukocyty, lymfocyty a makrofágy. To platí i pro zápal plic.

Endoteliální buňky hrají klíčovou roli v zánětlivém procesu, jak pro proces "navádění" leukocytů, tak pro expresi široké škály cytokinů a růstových faktorů. Různé studie ukázaly, že dávka 0,5 Gy indukuje nadměrnou expresi nádorového růstového faktoru β (TGF-β), který má imunosupresivní aktivitu a vede ke snížení adheze leukocytů na endoteliálních buňkách.

Leukocyty "kutálení" na endotelu v místech, kde je přítomen zánět, představuje počáteční krok zánětlivé kaskády. Účinky LD-RT byly analyzovány in vitro; po dávkách záření 0,3 - 0,6 Gy došlo po 24 hodinách od ozáření k 25-40% snížení adheze oproti kontrole.

Ionizující záření v dávkách pod 1 Gy je také schopné polarizovat makrofágy směrem k protizánětlivému fenotypu M2. Naopak dávky vyšší než 1 Gy mají tendenci indukovat polarizaci směrem k prozánětlivému podtypu M1. Zdá se, že použití nízkých dávek záření působí na makrofágy a také snižuje jejich cytotoxický účinek, snižuje produkci oxidu dusnatého (NO) až po inhibiční účinek na enzym syntetázu oxidu dusnatého indukovatelnou cytokinem (iNOS).

Neutrofily hrají ústřední roli při poškození plic vyvolaném blízkovýchodním respiračním syndromem (MERS) a SARS-CoV a podobně u COVID-19, protože migrují do alveol, kde uvolňují proteinázy a spouštějí vrozenou odpověď s následným vývojem buněk. poškození a klinické projevy jako ARDs (30,31). Nízkodávková radioterapie je schopna zahájit apoptotický proces polymorfonukleárních granulocytů (neutrofilů), a tím snížit jejich cytotoxickou aktivitu (32). Tato léčba tedy může vykazovat protizánětlivou aktivitu prostřednictvím několika mechanismů účinku s optimálním a dlouhodobým účinkem prokázaným při dávce 0,5 Gy (32).

Při absenci specifické léčby, zatímco probíhající studie hodnotí farmakologické přístupy a vakcíny, by mohly být podniknuty inovativní přístupy, aby bylo možné čelit naléhavé situaci a umožnit uspokojivé zvládnutí onemocnění.

Jednofrakční radiační léčba dodávající nízké dávky do celého bilaterálního plicního parenchymu (léčba celých plic) je rozumnou a koncepčně platnou možností, jak inhibovat zánět a dosáhnout rychlého zlepšení symptomů v krátkodobém horizontu.

Na rozdíl od většiny dosud analyzovaných léků v rámci infekce COVID-19 je nízkodávková radioterapie charakterizována malým rizikem nežádoucích účinků (nepatrné, vzhledem k akutní fázi) a mohla by tedy vzhledem ke své bezpečnosti představovat optimální doplňkový terapeutický přístup. a absence interakce s farmakologickou léčbou. Navíc tato léčba vyžaduje méně než jednu hodinu včetně plánování a podávání léčby.

DODÁNÍ OŠETŘENÍ

Pacient podstoupí radiační léčbu na obou plicích v jediném sezení. Z fyzikálně-dozimetrického hlediska bude plán ošetření kalkulován izocentrickým způsobem. Izocentrum bude umístěno v hloubce 10 cm s ohledem na přední kožní orientační bod specificky definovaný během získávání CT skenu. Plán léčby bude vypracován pomocí techniky ozařování pole, se 2 paprsky, každý složený ze 3 paprsků: jeden odpovídá objemu vzniklému spojením plic s okrajem 2 cm, další dva budou získány stíněním. páteř a střídavě po jedné plíci. Toto nastavení umožňuje získat distribuci dávky, ve které obratlová těla obdrží dávku nižší než 55 cGy s průměrnou plicní dávkou 70 cGy a maximální dávkou v plicích nižší než 90 centigray (cGy). Bude použit systém plánování léčby Pinnacle ® (TPS) s výpočetním algoritmem Collapsed Convolution. Předpisové dávky byly stanoveny podle aktuálně publikovaných údajů a indikací a optimalizovány tak, aby byla minimalizována dávka na obratle.