COVID-19 肺炎 低線量肺放射線療法 (COLOR-19) (COLOR-19)

バックグラウンド

2019年12月に武漢市（中国湖北省）で重症急性呼吸器症候群 - コロナウイルス - 2（SARS-CoV-2）感染症とその後の臨床症状（コロナウイルス病19、新型コロナウイルス感染症19）の最初の症例が発生して以来、感染症が蔓延しています。突然、中国のさまざまな地域に広がり、その後、すべての大陸に広がりました。 現在までに、世界中で1,521,252人の感染者が確認されています。 2020年2月末にロンバルディア州で最初の感染者が確認され、イタリアはすぐに感染者数の急激な増加に直面した最初のヨーロッパの国となった（2020年5月3日までの累計感染者数は21万717人、現在陽性者数は10万179人）。この病気は、急速な蔓延と、患者のかなりの部分に対する入院と集中治療室（ICU）での呼吸機能サポートの必要性により、実際の健康上の緊急事態となった。 しかし、新型コロナウイルス感染症の臨床症状は非特異的であり、非常に不均一です。 多くの患者は無症状であるか、咳、発熱、筋肉痛を伴う全身倦怠感、嗅覚障害、味覚異常などの軽度の症状を示します。 血液検査で最も一般的な変化には、リンパ球減少症、血小板減少症、C 反応性タンパク質とフェリチンの増加が含まれます。

臨床データによって明らかになったように、ウイルス感染は 3 つの異なる段階に分けることができます。ステージ I、ウイルス量がほとんどまたは検出できない無症候性の潜伏期間。ステージ II、かなりの検出可能なウイルス量を伴う軽度の症状期間。ステージ III、ウイルス量が高く、重度の症状が現れる期間。

確定診断には、鼻咽頭ぬぐい液による SARS-CoV-2 のリアルタイム PCR (RT-PCR) 法による分子検査が陽性であることが必要です。 ただし、この技術は感度が最適ではないため、気管支肺胞洗浄の繰り返しが必要になる場合があります。 したがって、胸部CTは高感度を特徴とし、RT-PCR陰性の患者であっても非常に示唆に富んだ所見を検出できるため、胸部CTの実施は不可欠である。

感染症の大部分は特別な治療を必要とせずに自然に治癒しますが、最大 20% の患者が呼吸困難、頻呼吸、低酸素血症を特徴とする肺炎を伴う重度の臨床症状を呈する可能性があり、病院での治療が必要となります。 肺病変は通常、ほとんどの場合両側性、末梢性および基底性であり、CT スキャンでは多焦点すりガラス状陰影および間質浸潤を示します。完全な解決には通常数週間かかります。 積極的な治療にもかかわらず、症例の約5～10％は、しばしば突然、呼吸不全、ARDS、多臓器不全などの重篤な状態に陥る可能性があり、ICUへの入院が必要となり、高い死亡率を伴います。

新型コロナウイルス感染症の病因の理解はまだ不完全ですが、重篤な臨床像の発症を決定する際の免疫応答の中心的な役割はますます明確になりつつあります。 したがって、臓器損傷は感染の直接的な影響によって誘発されるのではなく、高レベルの炎症性サイトカイン（その中にはインターロイキン6（IL- 6)、重度または致命的な疾患を示す患者では、腫瘍壊死因子 (TNF) とインターフェロン γ (IFNγ) が主要な役割を果たします。 現在までのところ、新型コロナウイルス感染症の治療に特定の適応を持って承認された薬はありません。 現在の治療法には、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビルとリトナビル）、抗インフルエンザ薬（オセルタミビルとアルビドール）、ヌクレオチド類似体の思いやりのある使用など、他のウイルス感染症に対して承認されている抗ウイルス薬が含まれています。 いくつかの研究では、免疫調節剤（クロロキンおよびヒドロキシクロロキン）またはIL-6受容体を標的とするトシリズマブなどのモノクローナル抗体の使用を通じて、重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療における炎症誘発性サイトカイン活性の阻害の有効性の可能性を評価している。 有望な予備結果にもかかわらず、進行中の臨床試験の結果が待たれる間、多くの患者が即時の治療を必要としています。

理論的根拠

ほとんどの新型コロナウイルス感染症は特別な治療を必要とせず自然に治癒しますが、最大 20% の患者が、呼吸困難、頻呼吸、低酸素血症を特徴とする間質性肺胞性肺炎から、重篤な急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) までを伴う重度の臨床症状を呈する可能性があります。呼吸不全と多臓器不全はICU入院を必要とし、高い死亡率を伴います。

現在まで、SARS-CoV-2 肺炎の病因はほとんど理解されていませんが、感染に対する免疫炎症反応が重篤な臨床症状の発症において極めて重要であることが徐々に明らかになりつつあります。 適切なウイルス量は、免疫細胞を刺激して、インターロイキン 1 および 6 (IL-1、IL-6)、腫瘍壊死因子 α (TNF α) などの炎症誘発性サイトカインを合成し、マクロファージを誘引する可能性があります。マクロファージは、ケモカインの分泌を担当します。無秩序な「サイトカインストーム」を引き起こす可能性があります。 新型コロナウイルス感染症患者の肺組織標本の組織学的分析に関するいくつかの報告では、浮腫、硝子膜、主にリンパ球が支配する炎症性浸潤の出現を伴う非特異的炎症性変化が強調されている。 末梢血液検査ではリンパ球減少症が明らかになることが多く、特に重篤な疾患の場合、好中球対リンパ球比（NLR）の値が高く、それに関連して循環炎症誘発性サイトカインレベルが増加する好中球数の増加が見られます。

ウイルスを直接標的とするワクチンや薬剤は現在開発中であり、まだ利用可能ではないが、過剰かつ制御不能なサイトカイン放出と炎症反応を防ぐことが、重篤な疾患の発生を回避する鍵となる可能性がある。

さまざまな臨床試験がこの道筋を探求しており、インターロイキン 6 (IL-6) などのメディエーターを標的とする免疫調節剤やモノクローナル抗体を評価しています。

腫瘍性疾患の分野で使用される従来の分割放射線療法（1.8～2 Gy/分割）および低分割放射線療法（> 3 Gy 分割）は、炎症誘発性分子も誘導する治療効果をもたらしますが、その治療効果は、最初の数十年間に広く記録されています。低線量放射線療法（LD-RT）が、急性および/または慢性の炎症性疾患（例: 乾癬、壊死性膿瘍、腱炎、インピンジメント症候群などの皮膚疾患）。

多くの研究では、1回の照射後の放射線治療の有効性が報告されており、通常は24時間以内に症状が速やかに改善し、多くの場合決定的または長期間持続します。 低線量放射線療法は、内皮細胞、多形核白血球、リンパ球、マクロファージなど、免疫応答に関与するいくつかの細胞に効果を発揮します。 これは肺炎にも当てはまります。

内皮細胞は、白血球の「ホーミング」プロセスと、多種多様なサイトカインおよび成長因子の発現の両方において、炎症プロセスにおいて重要な役割を果たします。 さまざまな研究では、0.5 Gy の線量が免疫抑制活性を有し、内皮細胞上の白血球接着の減少につながる腫瘍増殖因子 β (TGF-β) の過剰発現を誘導することが示されています。

炎症が存在する部位の内皮上で白血球が「回転」することは、炎症カスケードの最初の段階を表します。 LD-RT の効果は in vitro で分析されました。 0.3 ～ 0.6 Gy の放射線照射後、照射から 24 時間後に対照と比較して癒着が 25 ～ 40% 減少しました。

1 Gy 未満の線量の電離放射線も、マクロファージを M2 抗炎症表現型に偏らせる可能性があります。 逆に、1 Gy を超える線量は、M1 炎症誘発性サブタイプへの分極を誘導する傾向があります。 低線量の放射線の使用は、マクロファージにも作用し、サイトカイン誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の阻害作用を通じて一酸化窒素（NO）の生成を減少させ、その細胞傷害作用を減少させると考えられます。

好中球は、中東呼吸器症候群（MERS）やSARS-CoV、そして同様に新型コロナウイルスによって引き起こされる肺損傷において中心的な役割を果たしており、肺胞に遊走してプロテイナーゼを放出し、生来の反応を引き起こし、その結果として細胞が発達する。損傷および ARD などの臨床症状 (30,31)。 低線量放射線療法は、多形核顆粒球 (好中球) のアポトーシスプロセスを開始することができ、その結果、細胞毒性活性が低下します (32)。 したがって、この治療法はいくつかの作用機序を通じて抗炎症活性を発揮することができ、最適かつ長期にわたる効果は 0.5 Gy の線量で実証されています (32)。

特定の治療法がない場合、進行中の治験では薬理学的アプローチとワクチンが評価されているが、緊急事態に直面し、病気の満足のいく管理を可能にする革新的なアプローチが実施される可能性がある。

両側肺実質全体に低線量を照射する単回放射線治療（全肺治療）は、炎症を抑制し、短期的に症状を迅速に改善する合理的かつ概念的に有効な選択肢です。

これまでに新型コロナウイルス感染症の枠組みで分析されているほとんどの薬剤とは異なり、低線量放射線療法は副作用のリスクが小さい（急性期を考慮すると無視できる）という特徴があり、その安全性から最適な補完的治療アプローチとなる可能性がある。そして薬物治療との相互作用がないこと。 さらに、この治療に必要な時間は、治療計画と投与を含めて 1 時間未満です。

治療の実施

患者は 1 回のセッションで両方の肺に放射線治療を受けます。 物理線量測定の観点から、治療計画はアイソセントリックな方法で計算されます。 アイソセンターは、CT スキャン取得中に明確に定義された前部皮膚ランドマークに対して 10 cm の深さに配置されます。 治療計画は、フィールド・イン・フィールド照射技術を使用して綿密に作成されます。2 つのビームはそれぞれ 3 つのビームレットで構成されます。1 つは 2 cm のマージンで肺を結合した結果の体積に適合し、他の 2 つは遮蔽によって得られます。脊椎と交互に片方の肺。 この設定により、椎体が受ける線量は 55 cGy 未満、肺の平均線量は 70 cGy、肺の最大線量は 90 センチグレイ (cGy) 未満となる線量分布を得ることができます。 Collapsed Convolution 計算アルゴリズムを備えた Pinnacle ® 治療計画システム (TPS) が使用されます。 処方用量は、現在公表されているデータと適応症に従って決定され、脊椎への線量を最小限に抑えるように最適化されました。