COVID-19 zapalenie płuc Niska dawka radioterapii płuc (COLOR-19) (COLOR-19)

TŁO

Od pierwszego przypadku zakażenia zespołem ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej - koronawirusem - 2 (SARS-CoV-2) i jego późniejszej manifestacji klinicznej (choroba COronaVIrus 19, COVID-19) w mieście Wuhan (Hubei, Chiny) w grudniu 2019 r. nagle rozprzestrzenił się na różne regiony Chin, a następnie na wszystkie kontynenty. Do tej pory na całym świecie potwierdzono 1 521 252 przypadków. Po stwierdzeniu pierwszego przypadku w Lombardii pod koniec lutego 2020 r. Włochy wkrótce stały się pierwszym krajem europejskim, który stanął w obliczu gwałtownego wzrostu liczby zarażonych osób (do dnia 3 maja 2020 r. – 210 717 wszystkich przypadków, obecnie 100 179). Choroba przekształciła się w rzeczywisty stan zagrożenia zdrowia ze względu na szybkie rozprzestrzenianie się i konieczność hospitalizacji i wspomagania funkcji oddechowych na OIT u znacznej części pacjentów. Jednak obraz kliniczny COVID-19 jest niespecyficzny i niezwykle niejednorodny. Wielu pacjentów jest bezobjawowych lub wykazuje łagodne objawy, które obejmują kaszel, gorączkę, ogólne złe samopoczucie z bólami mięśni, brak węchu i brak smaku. Do najczęstszych zmian w wynikach badań krwi należą limfopenia, małopłytkowość oraz zwiększone stężenie białka C-reaktywnego i ferrytyny.

Jak wynika z danych klinicznych, infekcję wirusową można podzielić na trzy różne fazy: etap I, bezobjawowy okres inkubacji z niewielkim lub niewykrywalnym wiremią; stadium II, łagodny okres objawowy ze znaczną i wykrywalną wiremią; stadium III, okres ciężkich objawów z wysokim mianem wirusa.

Ostateczne rozpoznanie wymaga pozytywnego wyniku testu molekularnego metodą Real Time PCR (RT-PCR) w kierunku SARS-CoV-2 na wymazie z nosogardzieli. Jednak ta technika ma słabą czułość, co może wymagać powtórzenia płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Wykonanie tomografii komputerowej klatki piersiowej jest zatem niezbędne, ponieważ charakteryzuje się dużą czułością i pozwala na wykrycie wysoce sugestywnych wyników nawet u pacjentów z ujemnym wynikiem RT-PCR.

Chociaż większość infekcji ustępuje samoistnie bez konieczności stosowania specyficznej terapii, u nawet 20% pacjentów może rozwinąć się ciężki obraz kliniczny zapalenia płuc, charakteryzujący się dusznością, przyspieszonym oddychaniem i hipoksemią, który wymaga leczenia szpitalnego. W większości przypadków zajęcie płuc jest zwykle obustronne, obwodowe i podstawowe, objawiające się w tomografii komputerowej wieloogniskowymi zmętnieniami i naciekami śródmiąższowymi; całkowite rozwiązanie zajmuje zwykle kilka tygodni. Pomimo aktywnego leczenia około 5-10% przypadków może doprowadzić, często nagle, do stanów krytycznych, w tym niewydolności oddechowej, ARDS i dysfunkcji wielonarządowych, które wymagają przyjęcia na OIOM i są obarczone dużą śmiertelnością.

Chociaż zrozumienie patogenezy COVID-19 jest nadal niepełne, coraz częściej określa się centralną rolę odpowiedzi immunologicznej w determinowaniu rozwoju ciężkich obrazów klinicznych. Uszkodzenie narządu nie mogło zatem być wywołane bezpośrednim skutkiem infekcji, ale pośredniczy w niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej skutkującej rozwojem „burzy cytokin”, jak sugeruje wysoki poziom cytokin zapalnych (w tym interleukiny 6 (IL- 6), czynnik martwicy nowotworów (TNF) i interferon γ (IFNγ) odgrywają główną rolę) u pacjentów z ciężką lub śmiertelną chorobą. Do tej pory żaden lek nie został zarejestrowany z konkretnym wskazaniem do leczenia COVID-19. Obecne leczenie obejmuje leki przeciwwirusowe zatwierdzone do innych infekcji wirusowych, w tym inhibitory proteazy (lopinawir i rytonawir), leki przeciwgrypowe (oseltamiwir i arbidol) oraz współczujące stosowanie analogów nukleotydów. W kilku badaniach ocenia się możliwą skuteczność hamowania aktywności cytokin prozapalnych w zapobieganiu lub leczeniu ciężkiego COVID-19, poprzez zastosowanie immunomodulatorów (chlorochiny i hydroksychlorochiny) lub przeciwciał monoklonalnych, takich jak tocilizumab, które celują w receptor IL-6. Pomimo obiecujących wstępnych wyników, wielu pacjentów wymaga natychmiastowego leczenia, podczas gdy oczekiwane są wyniki trwających badań klinicznych.

RACJONALNE UZASADNIENIE

Chociaż większość zakażeń COVID-19 ustępuje samoistnie bez konieczności stosowania specyficznej terapii, nawet u 20% pacjentów może rozwinąć się ciężki obraz kliniczny ze śródmiąższowo-pęcherzykowym zapaleniem płuc charakteryzującym się dusznością, tachypnoe i hipoksemią aż do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), ciężkiego niewydolności oddechowej i dysfunkcji wielonarządowych wymagających hospitalizacji na OIT i obarczonych dużą śmiertelnością.

Do chwili obecnej patogeneza zapalenia płuc SARS-CoV-2 jest słabo poznana, ale odpowiedź immunologiczna na infekcję stopniowo staje się kluczowa w rozwoju ciężkich objawów klinicznych. Odpowiednie miano wirusa może stymulować komórki odpornościowe do syntezy cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 1 i 6 (IL-1, IL-6), czynnik martwicy nowotworu α (TNF α) oraz przyciąganie makrofagów, odpowiedzialnych za wydzielanie kilku chemokin, które może wywołać nieuregulowaną „burzę cytokinową”. Kilka doniesień z analizy histologicznej próbek tkanki płuc od pacjentów z COVID-19 ujawniło niespecyficzne zmiany zapalne z pojawieniem się obrzęku, błon szklistych i nacieku zapalnego zdominowanego głównie przez limfocyty. W badaniach krwi obwodowej często stwierdza się limfocytopenię i wysoką liczbę neutrofilów, zwłaszcza w ciężkich postaciach choroby, z dużą wartością wskaźnika neutrofili do limfocytów (NLR) i istotnym wzrostem poziomu krążących cytokin prozapalnych.

Podczas gdy szczepionki i leki bezpośrednio ukierunkowane na wirusa są obecnie opracowywane i nie są jeszcze dostępne, zapobieganie nadmiernemu i niekontrolowanemu uwalnianiu cytokin i odpowiedzi zapalnej może być kluczem do uniknięcia wystąpienia ciężkiej choroby.

Różne badania kliniczne badają tę ścieżkę, oceniając immunomodulatory i przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na mediatory, takie jak interleukina 6 (IL-6).

Chociaż konwencjonalna radioterapia frakcjonowana (1,8-2 Gy/frakcję) i hipofrakcjonowana (frakcja > 3 Gy), stosowana w chorobach nowotworowych, zapewnia efekt terapeutyczny również poprzez indukcję cząsteczek prozapalnych, została szeroko udokumentowana w pierwszych dekadach ostatniego stulecia, że ​​radioterapia niskodawkowa (LD-RT) jest potencjalnie skuteczna i względnie bezpieczna w leczeniu ostrych i/lub przewlekłych chorób zapalnych (np. choroby skóry, takie jak łuszczyca, martwicze ropnie, zapalenie ścięgien, zespół ciasnoty).

W wielu badaniach wykazano skuteczność radioterapii już po jednorazowym zastosowaniu, z szybką poprawą objawów, zwykle występującą w ciągu 24 godzin i często ostateczną lub długotrwałą. Radioterapia niskodawkowa oddziałuje na kilka komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej: komórki śródbłonka, leukocyty wielojądrzaste, limfocyty i makrofagi. Dotyczy to również zapalenia płuc.

Komórki śródbłonka odgrywają kluczową rolę w procesie zapalnym, zarówno w procesie „naprowadzania” leukocytów, jak iw ekspresji szerokiej gamy cytokin i czynników wzrostu. Różne badania wykazały, że dawka 0,5 Gy indukuje nadekspresję czynnika wzrostu guza β (TGF-β), który ma działanie immunosupresyjne i prowadzi do zmniejszenia adhezji leukocytów do komórek śródbłonka.

Leukocyty „toczące się” po śródbłonku w miejscach, w których występuje stan zapalny, stanowią początkowy etap kaskady zapalnej. Wpływ LD-RT analizowano in vitro; po dawkach promieniowania 0,3 - 0,6 Gy po 24 godzinach od napromieniowania nastąpiła redukcja adhezji o 25-40% w porównaniu z kontrolą.

Promieniowanie jonizujące w dawkach poniżej 1 Gy jest również zdolne do polaryzacji makrofagów w kierunku fenotypu przeciwzapalnego M2. I odwrotnie, dawki większe niż 1 Gy mają tendencję do indukowania polaryzacji w kierunku podtypu prozapalnego M1. Stosowanie niskich dawek promieniowania wydaje się oddziaływać na makrofagi również zmniejszając ich działanie cytotoksyczne, zmniejszając produkcję tlenku azotu (NO) aż do działania hamującego na enzym syntetazę tlenku azotu indukowaną przez cytokiny (iNOS).

Neutrofile odgrywają kluczową rolę w uszkodzeniach płuc wywołanych przez zespół oddechowy na Bliskim Wschodzie (MERS) i SARS-CoV, a także w COVID-19, ponieważ migrują do pęcherzyków płucnych, gdzie uwalniają proteinazy i wyzwalają wrodzoną odpowiedź, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju komórek uszkodzenia i prezentacje kliniczne, takie jak ARD (30,31). Niskodawkowa radioterapia jest w stanie zainicjować proces apoptozy granulocytów wielojądrzastych (neutrofili), zmniejszając w ten sposób ich aktywność cytotoksyczną (32). Leczenie to może zatem wywierać działanie przeciwzapalne poprzez kilka mechanizmów działania, przy czym optymalny i długotrwały efekt wykazano dla dawki 0,5 Gy (32).

W przypadku braku konkretnego leczenia, podczas gdy trwają próby oceniające podejścia farmakologiczne i szczepionki, można zastosować innowacyjne podejścia, aby stawić czoła sytuacji kryzysowej i umożliwić zadowalające zarządzanie chorobą.

Jednofrakcyjne napromieniowanie dostarczające niskie dawki do całego obustronnego miąższu płuc (leczenie całego płuca) jest rozsądną i koncepcyjnie słuszną opcją zahamowania stanu zapalnego i uzyskania szybkiej poprawy objawów w krótkim okresie.

W przeciwieństwie do większości dotychczas analizowanych leków w kontekście zakażenia COVID-19, radioterapia niskodawkowa charakteryzuje się niewielkim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (nieistotne, biorąc pod uwagę fazę ostrą) i dlatego może stanowić optymalne, uzupełniające podejście terapeutyczne ze względu na bezpieczeństwo i brak interakcji z leczeniem farmakologicznym. Co więcej, zabieg ten wymaga mniej niż jednej godziny, wliczając w to planowanie i podawanie leczenia.

DOSTAWA ZABIEGU

Pacjent zostanie poddany radioterapii obu płuc podczas jednej sesji. Z fizyczno-dozymetrycznego punktu widzenia plan leczenia będzie obliczany w sposób izocentryczny. Izocentrum zostanie umieszczone na głębokości 10 cm w stosunku do przedniego punktu orientacyjnego skóry, określonego podczas akwizycji tomografii komputerowej. Plan leczenia zostanie opracowany przy użyciu techniki napromieniowania pola w polu, z 2 wiązkami, z których każda składa się z 3 wiązek: jedna dostosowana do objętości wynikającej z połączenia płuc z marginesem 2 cm, pozostałe dwie zostaną uzyskane przez osłonę kręgosłupa i na przemian po jednym płucu. Takie ustawienie pozwala uzyskać rozkład dawki, w którym trzony kręgów otrzymują dawkę mniejszą niż 55 cGy przy średniej dawce płucnej 70 cGy i maksymalnej dawce płucnej niższej niż 90 centygrajów (cGy). Wykorzystany zostanie system planowania leczenia Pinnacle ® (TPS) z algorytmem obliczeniowym Collapsed Convolution. Dawki na receptę określono zgodnie z aktualnie publikowanymi danymi i wskazaniami oraz zoptymalizowano, aby zminimalizować dawkę dla kręgów.