COVID-19 Longontsteking Low Dose Long Radiotherapie (COLOR-19) (COLOR-19)

ACHTERGROND

Sinds het eerste geval van Severe Acute Respiratory Syndrome - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) infectie en de daaropvolgende klinische manifestatie (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) in de stad Wuhan (Hubei, China) in december 2019, is besmetting verspreidde zich abrupt naar verschillende regio's van China en vervolgens naar alle continenten. Tot op heden zijn wereldwijd 1 521 252 gevallen bevestigd. Met het eerste geval dat eind februari 2020 in Lombardije werd vastgesteld, werd Italië al snel het eerste Europese land dat te maken kreeg met de exponentiële groei van het aantal besmette mensen (tot op heden -3 mei 2020-210.717 totale gevallen, momenteel positief 100.179). De ziekte veranderde in een echt noodgeval voor de gezondheid vanwege de snelle verspreiding en de noodzaak van ziekenhuisopname en ondersteuning van de ademhalingsfunctie op de Intensive Care (ICU) voor een aanzienlijk deel van de patiënten. De klinische presentatie van COVID-19 is echter niet-specifiek en uiterst heterogeen. Veel patiënten zijn asymptomatisch of vertonen milde symptomen, waaronder hoesten, koorts, algehele malaise met myalgie, anosmie en ageusie. De meest voorkomende veranderingen in bloedtesten zijn lymfopenie, trombocytopenie en verhoogd C-reactief proteïne en ferritine.

Zoals blijkt uit klinische gegevens, kan de virale infectie worden onderverdeeld in drie verschillende fasen: stadium I, asymptomatische incubatieperiode met weinig of niet-detecteerbare virale belasting; stadium II, milde symptomatische periode met aanzienlijke en detecteerbare viral load; stadium III, ernstige symptomatische periode met hoge virale belasting.

De definitieve diagnose vereist een positieve moleculaire test met Real Time PCR (RT-PCR)-methode voor SARS-CoV-2 op een nasofaryngeaal uitstrijkje. Deze techniek lijdt echter aan een suboptimale gevoeligheid, waardoor herhaling van bronchoalveolaire lavage nodig kan zijn. De uitvoering van thorax-CT is daarom essentieel, omdat het wordt gekenmerkt door een hoge gevoeligheid en zeer suggestieve bevindingen kan detecteren, zelfs bij patiënten met een negatieve RT-PCR.

Hoewel de meeste infecties spontaan verdwijnen zonder dat specifieke therapie nodig is, kan tot 20% van de patiënten ernstige klinische beelden ontwikkelen met pneumonie gekenmerkt door dyspnoe, tachypnoe en hypoxemie die behandeling in een ziekenhuisomgeving vereist. De betrokkenheid van de longen is meestal bilateraal, perifeer en basaal in de meeste gevallen, en presenteert zich op CT-scan met multifocale matglasopaciteiten en interstitiële infiltraties; volledige oplossing duurt meestal enkele weken. Ondanks actieve behandeling kan ongeveer 5-10% van de gevallen, vaak plotseling, leiden tot kritieke aandoeningen, waaronder respiratoire insufficiëntie, ARDS en multi-orgaandisfunctie waarvoor opname op de IC vereist is en die gepaard gaan met een hoge mortaliteit.

Hoewel het begrip van de pathogenese van COVID-19 nog onvolledig is, wordt de centrale rol van de immuunrespons bij het bepalen van de ontwikkeling van ernstige ziektebeelden steeds duidelijker. Orgaanbeschadiging kan dus niet worden veroorzaakt door het directe effect van de infectie, maar worden gemedieerd door een ongecontroleerde immuunrespons die resulteert in de ontwikkeling van een "cytokinestorm", zoals gesuggereerd door de hoge niveaus van inflammatoire cytokines (waaronder interleukine 6 (IL- 6), tumornecrosefactor (TNF) en interferon γ (IFNγ) spelen een belangrijke rol) bij patiënten die een ernstige of dodelijke ziekte vertonen. Tot op heden is er geen enkel geneesmiddel goedgekeurd met een specifieke indicatie voor de behandeling van COVID-19. De huidige behandeling omvat antivirale middelen die zijn goedgekeurd voor andere virale infecties, waaronder proteaseremmers (lopinavir en ritonavir), geneesmiddelen tegen griep (oseltamivir en arbidol) en medelevend gebruik van nucleotide-analogen. Verschillende onderzoeken evalueren de mogelijke effectiviteit van de remming van pro-inflammatoire cytokine-activiteit bij het voorkomen of behandelen van ernstige COVID-19, door het gebruik van immunomodulatoren (chloroquine en hydroxychloroquine) of monoklonale antilichamen zoals tocilizumab, die zich richten op de IL-6-receptor. Ondanks veelbelovende voorlopige resultaten heeft een groot aantal patiënten een onmiddellijke behandeling nodig terwijl de resultaten van lopende klinische onderzoeken worden afgewacht.

BEOORDELING

Hoewel de meeste COVID-19-infecties spontaan verdwijnen zonder dat specifieke therapie nodig is, kan tot 20% van de patiënten ernstige klinische beelden ontwikkelen met interstitiële-alveolaire pneumonie gekenmerkt door dyspneu, tachypnoe en hypoxemie tot een acute respiratory distress syndrome (ARDS), ernstige respiratoire insufficiëntie en disfunctie van meerdere organen waarvoor ziekenhuisopname op de intensive care nodig is en die gepaard gaat met een hoge mortaliteit.

Tot op heden wordt de pathogenese van SARS-CoV-2-pneumonie slecht begrepen, maar de immuun-inflammatoire respons op infectie komt steeds meer naar voren als cruciaal in de ontwikkeling van ernstige klinische manifestaties. Een adequate virale belasting zou de immuuncellen kunnen stimuleren om pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine 1 en 6 (IL-1, IL-6), tumornecrosefactor α (TNF α) te synthetiseren en macrofagen aan te trekken, verantwoordelijk voor de secretie van verschillende chemokines die zou een ongereguleerde "cytokinestorm" kunnen veroorzaken. Enkele rapporten van histologische analyse van longweefselmonsters van COVID-19-patiënten wezen op niet-specifieke ontstekingsveranderingen met het optreden van oedeem, hyaliene membranen en een ontstekingsinfiltraat dat voornamelijk wordt gedomineerd door lymfocyten. Perifere bloedtesten onthullen vaak lymfocytopenie en een hoog aantal neutrofielen wordt gevonden, vooral in het geval van een ernstige ziekte, met een hoge waarde van de verhouding neutrofielen tot lymfocyten (NLR) en een relevante toename van circulerende pro-inflammatoire cytokineniveaus.

Hoewel vaccins en geneesmiddelen die rechtstreeks gericht zijn op het virus momenteel worden ontwikkeld en nog niet beschikbaar zijn, zou het voorkomen van de overmatige en ongecontroleerde cytokine-afgifte en ontstekingsreactie de sleutel kunnen zijn om het optreden van ernstige ziekten te voorkomen.

Verschillende klinische onderzoeken onderzoeken dit pad, waarbij immunomodulatoren en monoklonale antilichamen worden geëvalueerd die gericht zijn op mediatoren zoals interleukine 6 (IL-6).

Hoewel conventionele gefractioneerde (1,8-2 Gy/fractie) en gehypofractioneerde (> 3 Gy-fractie) radiotherapie, gebruikt op het gebied van neoplastische ziekten, het therapeutische effect ervan heeft en ook pro-inflammatoire moleculen induceert, is het in de eerste decennia van de vorige eeuw dat low-dose radiotherapie (LD-RT) potentieel effectief en relatief veilig is bij de bestrijding van acute en/of chronische ontstekingsziekten (bijv. huidaandoeningen zoals psoriasis, necrotiserende abcessen, tendinitis, impingement-syndroom).

Veel studies rapporteerden de effectiviteit van bestraling na een enkele toepassing, met een snelle verbetering van de symptomen, meestal binnen 24 uur en vaak definitief of langdurig. Lage dosis radiotherapie oefent zijn effect uit op verschillende cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons: endotheelcellen, polymorfonucleaire leukocyten, lymfocyten en macrofagen. Dit geldt ook voor longontsteking.

Endotheelcellen spelen een cruciale rol in het ontstekingsproces, zowel voor het "homing"-proces van leukocyten als voor de expressie van een grote verscheidenheid aan cytokines en groeifactoren. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een dosis van 0,5 Gy een overexpressie induceert van tumorgroeifactor β (TGF-β), die een immunosuppressieve werking heeft en leidt tot een vermindering van de adhesie van leukocyten op endotheelcellen.

Het "rollen" van leukocyten op het endotheel op de plaatsen waar ontsteking aanwezig is, vertegenwoordigt de eerste stap van de ontstekingscascade. De effecten van LD-RT werden in vitro geanalyseerd; na bestralingsdoses van 0,3 - 0,6 Gy was er een vermindering van 25-40% in adhesie in vergelijking met controle na 24 uur na bestraling.

Ioniserende straling met doses lager dan 1 Gy is ook in staat macrofagen te polariseren naar het ontstekingsremmende M2-fenotype. Omgekeerd hebben doses van meer dan 1 Gy de neiging polarisatie naar het pro-inflammatoire M1-subtype te induceren. Het gebruik van lage stralingsdoses lijkt te werken op macrofagen en vermindert ook hun cytotoxische werking, waardoor de productie van stikstofmonoxide (NO) wordt verminderd tot en met de remmende werking op het enzym cytokine-induceerbare stikstofoxidesynthetase (iNOS).

Neutrofielen spelen een centrale rol bij longschade veroorzaakt door Middle East Respiratory Syndrome (MERS) en SARS-CoV, en ook bij COVID-19, aangezien ze migreren naar de longblaasjes waar ze proteïnasen afgeven en de aangeboren reactie opwekken, met als gevolg de ontwikkeling van celdeling. schade en klinische presentaties zoals ARD's (30,31). Bestralingstherapie met een lage dosis kan het apoptotische proces van polymorfonucleaire granulocyten (neutrofielen) op gang brengen, waardoor hun cytotoxische activiteit wordt verminderd (32). Deze behandeling kan daarom een ​​ontstekingsremmende werking uitoefenen via verschillende werkingsmechanismen, met een optimaal en langdurig effect dat is aangetoond voor een dosis van 0,5 Gy (32).

Bij gebrek aan een specifieke behandeling, terwijl lopende proeven farmacologische benaderingen en vaccins evalueren, zouden innovatieve benaderingen kunnen worden ondernomen om de noodsituatie het hoofd te bieden en een bevredigende behandeling van de ziekte mogelijk te maken.

Een bestraling met een enkele fractie die lage doses levert aan het gehele bilaterale longparenchym (behandeling van de gehele long) is een redelijke en conceptueel geldige optie om ontstekingen te remmen en op korte termijn een snelle verbetering van de symptomen te verkrijgen.

In tegenstelling tot de meeste geneesmiddelen die tot nu toe zijn geanalyseerd in het kader van COVID-19-infectie, wordt radiotherapie met een lage dosis gekenmerkt door een gering risico op bijwerkingen (verwaarloosbaar, gezien de acute fase) en zou daarom vanwege de veiligheid een optimale aanvullende therapeutische benadering kunnen vormen en afwezigheid van interactie met farmacologische behandelingen. Bovendien duurt deze behandeling minder dan een uur, inclusief planning en administratie van de behandeling.

BEHANDELING LEVERING

De patiënt ondergaat in één sessie een bestraling van beide longen. Vanuit fysisch-dosimetrisch oogpunt wordt het behandelplan isocentrisch berekend. Het isocentrum wordt gepositioneerd op een diepte van 10 cm ten opzichte van een voorste huidoriëntatiepunt dat specifiek is gedefinieerd tijdens CT-scan-acquisitie. Het behandelplan zal worden uitgewerkt met behulp van een veld-in-veld bestralingstechniek, met 2 bundels die elk zijn samengesteld uit 3 bundeltjes: één conform het volume dat ontstaat door de vereniging van de longen met een marge van 2 cm, de andere twee worden verkregen door afscherming de wervelkolom en afwisselend elk een long. Deze opstelling maakt het mogelijk om een ​​dosisverdeling te verkrijgen waarbij de wervellichamen een dosis ontvangen die lager is dan 55 cGy met een gemiddelde longdosis van 70 cGy en een maximale longdosis lager dan 90 centigray (cGy). Er wordt gebruik gemaakt van het Pinnacle ® behandelingsplanningssysteem (TPS) met het Collapsed Convolution-berekeningsalgoritme. Receptdoses werden bepaald volgens gegevens en indicaties die momenteel zijn gepubliceerd en geoptimaliseerd om de dosis voor de wervels te minimaliseren.