COVID-19 Пневмонит Низкая доза лучевой терапии легких (COLOR-19) (COLOR-19)

ФОН

С момента первого случая заражения тяжелым острым респираторным синдромом — коронавирусом — 2 (SARS-CoV-2) и его последующего клинического проявления (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) в городе Ухань (провинция Хубэй, Китай) в декабре 2019 г. резко распространились в разные районы Китая и, впоследствии, на все континенты. На сегодняшний день во всем мире подтверждено 1 521 252 случая. С первым случаем, выявленным в Ломбардии в конце февраля 2020 года, Италия вскоре стала первой европейской страной, столкнувшейся с экспоненциальным ростом числа инфицированных людей (на сегодняшний день — 3 мая 2020 года — 210 717 случаев, в настоящее время — 100 179 положительных). Заболевание превратилось в настоящую неотложную медицинскую помощь из-за быстрого распространения и необходимости госпитализации и поддержки функции дыхания в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) для значительной части пациентов. Однако клиническая картина COVID-19 неспецифична и крайне неоднородна. Многие пациенты протекают бессимптомно или проявляют легкие симптомы, которые включают кашель, лихорадку, общее недомогание с миалгиями, аносмией и агевзией. Наиболее частые изменения в анализах крови включают лимфопению, тромбоцитопению и повышение уровня С-реактивного белка и ферритина.

Как показали клинические данные, вирусную инфекцию можно разделить на три разные фазы: стадия I, бессимптомный инкубационный период с небольшой или неопределяемой вирусной нагрузкой; стадия II, легкий симптоматический период со значительной и определяемой вирусной нагрузкой; III стадия, тяжелый симптоматический период с высокой вирусной нагрузкой.

Для окончательного диагноза требуется положительный молекулярный тест методом ПЦР в реальном времени (RT-PCR) на SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки. Тем не менее, этот метод страдает от субоптимальной чувствительности, что может потребовать повторения бронхоальвеолярного лаважа. Поэтому выполнение КТ органов грудной клетки имеет важное значение, поскольку оно характеризуется высокой чувствительностью и позволяет выявить наводящие на размышления результаты даже у пациентов с отрицательным результатом ОТ-ПЦР.

Хотя большинство инфекций проходят спонтанно без необходимости специфической терапии, до 20% больных могут развиваться тяжелые клинические картины с пневмонией, характеризующиеся одышкой, тахипноэ и гипоксемией, что требует лечения в условиях стационара. Вовлечение легких, как правило, двустороннее, периферическое и базальное в большинстве случаев, представленное на КТ мультифокальными затемнениями по типу «матового стекла» и интерстициальными инфильтратами; полное разрешение обычно занимает несколько недель. Несмотря на активное лечение, около 5-10% случаев могут привести, часто внезапно, к критическим состояниям, включая дыхательную недостаточность, ОРДС и полиорганную дисфункцию, которые требуют госпитализации в ОИТ и сопровождаются высокой смертностью.

Несмотря на то, что понимание патогенеза COVID-19 все еще неполное, все чаще определяется центральная роль иммунного ответа в определении развития тяжелых клинических картин. Следовательно, повреждение органов может быть вызвано не прямым воздействием инфекции, а опосредовано неконтролируемым иммунным ответом, приводящим к развитию «цитокинового шторма», о чем свидетельствует высокий уровень воспалительных цитокинов (среди которых интерлейкин 6 (ИЛ-6). 6), фактор некроза опухоли (TNF) и интерферон-γ (IFNγ) играют важную роль) у пациентов с тяжелым или фатальным заболеванием. На сегодняшний день ни один препарат не был одобрен с конкретным показанием для лечения COVID-19. Текущее лечение включает противовирусные препараты, одобренные для лечения других вирусных инфекций, в том числе ингибиторы протеазы (лопинавир и ритонавир), противогриппозные препараты (осельтамивир и арбидол) и щадящее использование аналогов нуклеотидов. В нескольких исследованиях оценивается возможная эффективность ингибирования активности провоспалительных цитокинов в профилактике или лечении тяжелой формы COVID-19 за счет использования иммуномодуляторов (хлорохин и гидроксихлорохин) или моноклональных антител, таких как тоцилизумаб, которые нацелены на рецептор IL-6. Несмотря на обнадеживающие предварительные результаты, множество пациентов нуждаются в немедленном лечении, пока ожидаются результаты продолжающихся клинических испытаний.

ОБОСНОВАНИЕ

Хотя большинство инфекций COVID-19 разрешаются спонтанно без необходимости специфической терапии, до 20% пациентов могут развиваться тяжелые клинические картины интерстициально-альвеолярной пневмонии, характеризующиеся одышкой, тахипноэ и гипоксемией вплоть до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), тяжелой дыхательная недостаточность и полиорганная дисфункция, требующие госпитализации в отделение интенсивной терапии и отягощенные высокой смертностью.

На сегодняшний день патогенез пневмонии SARS-CoV-2 плохо изучен, но иммунно-воспалительный ответ на инфекцию постепенно становится ключевым в развитии тяжелых клинических проявлений. Адекватная вирусная нагрузка может стимулировать иммунные клетки к синтезу провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 1 и 6 (IL-1, IL-6), фактор некроза опухоли α (TNF α), и привлекать макрофаги, ответственные за секрецию нескольких хемокинов, которые может вызвать нерегулируемый «цитокиновый шторм». В нескольких сообщениях о гистологическом анализе образцов ткани легких от пациентов с COVID-19 были выделены неспецифические воспалительные изменения с появлением отека, гиалиновых мембран и воспалительного инфильтрата, в котором преобладали преимущественно лимфоциты. Анализы периферической крови часто выявляют лимфоцитопению и обнаруживают высокое количество нейтрофилов, особенно в случае тяжелого заболевания, с высоким значением отношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и соответствующим повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов.

В то время как вакцины и лекарства, непосредственно нацеленные на вирус, в настоящее время разрабатываются и еще не доступны, предотвращение чрезмерного и неконтролируемого высвобождения цитокинов и воспалительной реакции может быть ключом к предотвращению возникновения тяжелого заболевания.

Различные клинические испытания исследуют этот путь, оценивая иммуномодуляторы и моноклональные антитела, нацеленные на медиаторы, такие как интерлейкин 6 (IL-6).

Хотя традиционно фракционированная (1,8–2 Гр/фракция) и гипофракционированная (фракция > 3 Гр) лучевая терапия, используемая в области неопластических заболеваний, обеспечивает терапевтический эффект, также индуцирующий провоспалительные молекулы, она была широко задокументирована в первые десятилетия прошлого века, что низкодозная лучевая терапия (ЛТ-ЛТ) потенциально эффективна и относительно безопасна при лечении острых и/или хронических воспалительных заболеваний (например, кожные заболевания, такие как псориаз, некротизирующие абсцессы, тендинит, импинджмент-синдром).

Во многих исследованиях сообщается об эффективности лучевой терапии после однократного применения с быстрым улучшением симптомов, обычно наступающим в течение 24 часов и часто окончательным или длительным. Лучевая терапия с низкими дозами воздействует на несколько клеток, участвующих в иммунном ответе: эндотелиальные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты и макрофаги. Это верно и для пневмонии.

Эндотелиальные клетки играют важнейшую роль в процессе воспаления, как для процесса «самоминг» лейкоцитов, так и для экспрессии широкого спектра цитокинов и факторов роста. Различные исследования показали, что доза 0,5 Гр вызывает сверхэкспрессию фактора роста опухоли β (TGF-β), который обладает иммунодепрессивной активностью и приводит к снижению адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам.

«Катание» лейкоцитов по эндотелию в местах воспаления представляет собой начальный этап воспалительного каскада. Эффекты LD-RT анализировали in vitro; после доз облучения 0,3-0,6 Гр через 24 часа после облучения отмечалось снижение спаек на 25-40% по сравнению с контролем.

Ионизирующее излучение в дозах ниже 1 Гр также способно поляризовать макрофаги в сторону противовоспалительного фенотипа М2. И наоборот, дозы более 1 Гр имеют тенденцию вызывать поляризацию в сторону провоспалительного подтипа М1. Использование низких доз радиации, по-видимому, действует на макрофаги, также снижая их цитотоксическое действие, уменьшая продукцию оксида азота (NO) за счет ингибирующего действия на фермент, индуцируемый цитокинами синтетазы оксида азота (iNOS).

Нейтрофилы играют центральную роль в повреждении легких, вызванном ближневосточным респираторным синдромом (MERS) и SARS-CoV, а также при COVID-19, поскольку они мигрируют в альвеолы, где высвобождают протеиназы и запускают врожденный ответ с последующим развитием клеток. повреждения и клинические проявления, такие как ОРЗ (30,31). Лучевая терапия в низких дозах способна инициировать процесс апоптоза полиморфноядерных гранулоцитов (нейтрофилов), тем самым снижая их цитотоксическую активность (32). Таким образом, это лечение может оказывать противовоспалительное действие за счет нескольких механизмов действия, при этом оптимальный и длительный эффект продемонстрирован при дозе 0,5 Гр (32).

В отсутствие специфического лечения, в то время как продолжающиеся испытания оценивают фармакологические подходы и вакцины, можно было бы применить инновационные подходы, чтобы справиться с чрезвычайной ситуацией и обеспечить удовлетворительное лечение болезни.

Однократная лучевая терапия, доставляющая низкие дозы на всю двустороннюю паренхиму легкого (лечение всего легкого), является разумным и концептуально обоснованным вариантом для подавления воспаления и быстрого улучшения симптомов в краткосрочной перспективе.

В отличие от большинства препаратов, проанализированных до сих пор в рамках инфекции COVID-19, низкодозная лучевая терапия характеризуется незначительным риском побочных эффектов (незначительным, учитывая острую фазу) и, следовательно, может представлять собой оптимальный дополнительный терапевтический подход благодаря своей безопасности. и отсутствие взаимодействия с фармакологическими методами лечения. Кроме того, это лечение требует менее одного часа, включая планирование лечения и его администрирование.

ПРОВЕДЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Пациенту будет проведена лучевая терапия на оба легких за один сеанс. С физико-дозиметрической точки зрения план лечения будет рассчитываться изоцентрически. Изоцентр будет располагаться на глубине 10 см по отношению к переднему ориентиру кожи, специально определенному во время КТ-сканирования. План лечения будет разработан с использованием метода облучения поле в поле с 2 лучами, каждый из которых состоит из 3 лучей: один соответствует объему, полученному в результате слияния легких с запасом 2 см, другие два будут получены путем экранирования позвоночник и попеременно по одному легкому. Эта установка позволяет получить распределение дозы, при котором тела позвонков получают дозу ниже 55 сГр при средней дозе в легких 70 сГр и максимальной дозе в легких ниже 90 сГр (сГр). Будет использоваться система планирования лечения Pinnacle® (TPS) с алгоритмом расчета Collapsed Convolution. Дозы, отпускаемые по рецепту, были определены в соответствии с данными и показаниями, опубликованными в настоящее время, и оптимизированы для минимизации дозы на позвонки.