COVID-19 Pneumonite Radiothérapie pulmonaire à faible dose (COLOR-19) (COLOR-19)

ARRIÈRE-PLAN

Depuis le premier cas d'infection par le syndrome respiratoire aigu sévère - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) et sa manifestation clinique ultérieure (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) dans la ville de Wuhan (Hubei, Chine) en décembre 2019, contagion s'est propagée brusquement à différentes régions de Chine et, par la suite, à tous les continents. A ce jour, 1 521 252 cas ont été confirmés dans le monde. Avec le premier cas constaté en Lombardie fin février 2020, l'Italie est rapidement devenue le premier pays européen à faire face à la croissance exponentielle du nombre de personnes infectées (à ce jour -3 mai 2020 - 210 717 cas au total, actuellement positifs 100 179). La maladie s'est transformée en une véritable urgence sanitaire en raison de la propagation rapide et du besoin d'hospitalisation et de soutien de la fonction respiratoire en unité de soins intensifs (USI) pour une fraction importante des patients. Cependant, la présentation clinique du COVID-19 est non spécifique et extrêmement hétérogène. De nombreux patients sont asymptomatiques ou présentent des symptômes bénins, notamment toux, fièvre, malaise général avec myalgies, anosmie et agueusie. Les changements les plus courants dans les tests sanguins comprennent la lymphopénie, la thrombocytopénie et l'augmentation de la protéine C-réactive et de la ferritine.

Comme l'ont montré les données cliniques, l'infection virale peut être divisée en trois phases différentes : stade I, période d'incubation asymptomatique avec une charge virale faible ou indétectable ; stade II, période symptomatique légère avec charge virale considérable et détectable ; stade III, période symptomatique sévère avec charge virale élevée.

Le diagnostic définitif nécessite un test moléculaire positif avec la méthode PCR en temps réel (RT-PCR) pour le SRAS-CoV-2 sur écouvillon nasopharyngé. Cependant, cette technique souffre d'une sensibilité sous-optimale, qui peut nécessiter la répétition du lavage broncho-alvéolaire. L'exécution de la TDM thoracique est donc essentielle, car elle se caractérise par une sensibilité élevée et peut détecter des résultats très évocateurs même chez les patients avec une RT-PCR négative.

Bien que la majorité des infections disparaissent spontanément sans nécessiter de traitement spécifique, jusqu'à 20 % des patients peuvent développer des tableaux cliniques sévères avec une pneumonie caractérisée par une dyspnée, une tachypnée et une hypoxémie nécessitant un traitement en milieu hospitalier. L'atteinte pulmonaire est typiquement bilatérale, périphérique et basale dans la plupart des cas, se présentant au scanner avec des opacités multifocales en verre dépoli et des infiltrations interstitielles ; la résolution complète prend généralement plusieurs semaines. Malgré un traitement actif, environ 5 à 10 % des cas peuvent précipiter, souvent soudainement, dans des conditions critiques telles que l'insuffisance respiratoire, le SDRA et le dysfonctionnement multi-organique qui nécessitent une admission en USI et sont accablés par une mortalité élevée.

Même si la compréhension de la pathogenèse du COVID-19 est encore incomplète, le rôle central de la réponse immunitaire dans la détermination du développement de tableaux cliniques sévères est de plus en plus défini. Les dommages aux organes ne pourraient donc pas être induits par l'effet direct de l'infection, mais médiés par une réponse immunitaire incontrôlée entraînant le développement d'une "tempête de cytokines", comme le suggèrent les niveaux élevés de cytokines inflammatoires (dont l'interleukine 6 (IL- 6), le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interféron γ (IFNγ) jouent un rôle majeur) chez les patients qui présentent une maladie grave ou mortelle. À ce jour, aucun médicament n'a été approuvé avec une indication spécifique pour le traitement de la COVID-19. Le traitement actuel comprend des agents antiviraux approuvés pour d'autres infections virales, notamment des inhibiteurs de protéase (lopinavir et ritonavir), des médicaments antigrippaux (oseltamivir et arbidol) et l'utilisation compassionnelle d'analogues nucléotidiques. Plusieurs études évaluent l'éventuelle efficacité de l'inhibition de l'activité des cytokines pro-inflammatoires dans la prévention ou le traitement du COVID-19 sévère, grâce à l'utilisation d'immunomodulateurs (chloroquine et hydroxychloroquine) ou d'anticorps monoclonaux comme le tocilizumab, qui cible le récepteur de l'IL-6. Malgré des résultats préliminaires prometteurs, une multitude de patients ont besoin d'un traitement immédiat en attendant les résultats des essais cliniques en cours.

RAISONNEMENT

Bien que la plupart des infections à COVID-19 disparaissent spontanément sans nécessiter de traitement spécifique, jusqu'à 20 % des patients peuvent développer des tableaux cliniques sévères avec une pneumonie interstitielle-alvéolaire caractérisée par une dyspnée, une tachypnée et une hypoxémie pouvant aller jusqu'à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), sévère insuffisance respiratoire et dysfonctionnement multi-organes nécessitant une hospitalisation en USI et accablés par une mortalité élevée.

À ce jour, la pathogenèse de la pneumonie à SRAS-CoV-2 est mal comprise, mais la réponse immuno-inflammatoire à l'infection apparaît progressivement comme essentielle dans le développement de manifestations cliniques graves. Une charge virale adéquate pourrait stimuler les cellules immunitaires à synthétiser des cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine 1 et 6 (IL-1, IL-6), le facteur de nécrose tumorale α (TNF α) et attirer les macrophages, responsables de la sécrétion de plusieurs chimiokines qui pourrait déclencher une "tempête de cytokines" non régulée. Quelques rapports d'analyse histologique d'échantillons de tissus pulmonaires de patients COVID-19 ont mis en évidence des modifications inflammatoires non spécifiques avec l'apparition d'œdèmes, de membranes hyalines et d'un infiltrat inflammatoire dominé principalement par des lymphocytes. Les analyses de sang périphérique révèlent souvent une lymphocytopénie et un nombre élevé de neutrophiles est retrouvé, en particulier en cas de maladie grave, avec une valeur élevée du rapport neutrophiles sur lymphocytes (NLR) et une augmentation significative des taux de cytokines pro-inflammatoires circulantes.

Alors que des vaccins et des médicaments ciblant directement le virus sont actuellement en cours de développement et ne sont pas encore disponibles, la prévention de la libération excessive et incontrôlée de cytokines et de la réponse inflammatoire pourrait être la clé pour éviter l'apparition d'une maladie grave.

Différents essais cliniques explorent cette voie, évaluant des immunomodulateurs et des anticorps monoclonaux ciblant des médiateurs tels que l'interleukine 6 (IL-6).

Bien que la radiothérapie classiquement fractionnée (1,8-2 Gy/fraction) et hypofractionnée (fraction > 3 Gy), utilisée dans le domaine des maladies néoplasiques, apporte son effet thérapeutique induisant également des molécules pro-inflammatoires, elle a été largement documentée dans les premières décennies de au siècle dernier que la radiothérapie à faible dose (LD-RT) est potentiellement efficace et relativement sûre dans le contrôle des maladies inflammatoires aiguës et/ou chroniques (par ex. dermatoses comme le psoriasis, les abcès nécrosants, les tendinites, le syndrome de pincement).

De nombreuses études ont rapporté l'efficacité de la radiothérapie après une seule application, avec une amélioration rapide des symptômes, survenant généralement dans les 24 heures et souvent définitive ou durable. La radiothérapie à faible dose exerce son effet sur plusieurs cellules impliquées dans la réponse immunitaire : cellules endothéliales, leucocytes polymorphonucléaires, lymphocytes et macrophages. Ceci est également vrai pour la pneumonie.

Les cellules endothéliales jouent un rôle crucial dans le processus d'inflammation, à la fois pour le processus de "homing" des leucocytes et pour l'expression d'une grande variété de cytokines et de facteurs de croissance. Différentes études ont montré qu'une dose de 0,5 Gy induit une surexpression du facteur de croissance tumoral β (TGF-β), qui a une activité immunosuppressive et conduit à une diminution de l'adhésion des leucocytes sur les cellules endothéliales.

Le "roulage" leucocytaire sur l'endothélium dans les sites où l'inflammation est présente représente l'étape initiale de la cascade inflammatoire. Les effets de LD-RT ont été analysés in vitro ; après des doses de rayonnement de 0,3 à 0,6 Gy, il y avait une réduction de 25 à 40 % de l'adhérence par rapport au témoin après 24 heures d'irradiation.

Les rayonnements ionisants à des doses inférieures à 1 Gy sont également capables de polariser les macrophages vers le phénotype anti-inflammatoire M2. A l'inverse, des doses supérieures à 1 Gy ont tendance à induire une polarisation vers le sous-type pro-inflammatoire M1. L'utilisation de faibles doses de rayonnement semble agir sur les macrophages en réduisant également leur action cytotoxique, réduisant la production d'oxyde nitrique (NO) jusqu'à l'action inhibitrice sur l'enzyme cytokine inducible nitric oxide synthetase (iNOS) .

Les neutrophiles jouent un rôle central dans les lésions pulmonaires induites par le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le SRAS-CoV, ainsi que dans le COVID-19, car ils migrent dans les alvéoles où ils libèrent des protéinases et déclenchent la réponse innée, avec le développement conséquent de cellules dommages et présentations cliniques comme les MRA (30,31). La radiothérapie à faible dose est capable d'initier le processus apoptotique des granulocytes polymorphonucléaires (neutrophiles), réduisant ainsi leur activité cytotoxique (32). Ce traitement peut donc exercer une activité anti-inflammatoire à travers plusieurs mécanismes d'action, avec un effet optimal et durable démontré pour une dose de 0,5 Gy (32).

En l'absence de traitement spécifique, alors que des essais en cours évaluent des approches pharmacologiques et vaccinales, des approches innovantes pourraient être entreprises pour faire face à l'urgence et permettre une prise en charge satisfaisante de la maladie.

Une radiothérapie à fraction unique délivrant de faibles doses à l'ensemble du parenchyme pulmonaire bilatéral (traitement du poumon entier) est une option raisonnable et conceptuellement valable pour inhiber l'inflammation et obtenir une amélioration rapide des symptômes à court terme.

Contrairement à la plupart des médicaments analysés jusqu'à présent dans le cadre de l'infection au COVID-19, la radiothérapie à faible dose se caractérise par un risque d'effet secondaire mineur (négligeable, compte tenu de la phase aiguë) et pourrait donc représenter une approche thérapeutique complémentaire optimale en raison de sa sécurité. et absence d'interaction avec les traitements pharmacologiques. De plus, ce traitement nécessite moins d'une heure, y compris la planification et l'administration du traitement.

ADMINISTRATION DU TRAITEMENT

Le patient subira une radiothérapie sur les deux poumons en une seule séance. Du point de vue physico-dosimétrique, le plan de traitement sera calculé de manière isocentrique. L'isocentre sera positionné à 10 cm de profondeur par rapport à un repère cutané antérieur spécifiquement défini lors de l'acquisition du scanner. Le plan de traitement sera élaboré à l'aide d'une technique d'irradiation champ dans champ, avec 2 faisceaux composés chacun de 3 faisceaux : l'un conformé au volume résultant de l'union des poumons avec une marge de 2 cm, les deux autres seront obtenus par blindage la colonne vertébrale et alternativement un poumon chacun. Ce montage permet d'obtenir une distribution de dose dans laquelle les corps vertébraux reçoivent une dose inférieure à 55 cGy avec une dose pulmonaire moyenne de 70 cGy et une dose pulmonaire maximale inférieure à 90 centigray (cGy). Le système de planification de traitement Pinnacle ® (TPS) avec algorithme de calcul Collapsed Convolution sera utilisé. Les doses de prescription ont été déterminées en fonction des données et indications actuellement publiées et optimisées pour minimiser la dose aux vertèbres.