Covid-19 lunginflammation Lågdos lungstrålbehandling (COLOR-19) (COLOR-19)

BAKGRUND

Sedan det första fallet av allvarligt akut respiratoriskt syndrom - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2)-infektion och dess efterföljande kliniska manifestation (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) i staden Wuhan (Hubei, Kina) i december 2019, smitta spred sig plötsligt till olika regioner i Kina och, därefter, till alla kontinenter. Hittills har 1 521 252 fall bekräftats över hela världen. Med det första fallet konstaterat i Lombardiet i slutet av februari 2020, blev Italien snart det första europeiska landet att möta den exponentiella ökningen av antalet smittade personer (hittills -3 maj 2020-210 717 totalt fall, för närvarande positiva 100 179). Sjukdomen förvandlades till en verklig hälsonödsituation på grund av den snabba spridningen och behovet av sjukhusvistelse och andningsfunktionsstöd på intensivvårdsavdelningen (ICU) för en betydande del av patienterna. Den kliniska presentationen av COVID-19 är dock ospecifik och extremt heterogen. Många patienter är asymtomatiska eller uppvisar lindriga symtom, som inkluderar hosta, feber, allmän sjukdomskänsla med myalgi, anosmi och ageusia. De vanligaste förändringarna i blodprover inkluderar lymfopeni, trombocytopeni och ökat C-reaktivt protein och ferritin.

Som framgått av kliniska data kunde virusinfektionen delas in i tre olika faser: stadium I, asymptomatisk inkubationsperiod med liten eller odetekterbar virusmängd; stadium II, mild symptomatisk period med avsevärd och detekterbar virusmängd; stadium III, svår symtomatisk period med hög virusmängd.

Den definitiva diagnosen kräver ett positivt molekylärt test med realtids-PCR-metoden (RT-PCR) för SARS-CoV-2 på nasofaryngeal pinne. Denna teknik lider dock av suboptimal känslighet, vilket kan kräva upprepning vid bronkoalveolärsköljning. Utförandet av CT är därför viktigt, eftersom det kännetecknas av hög känslighet och kan upptäcka mycket suggestiva fynd även hos patienter med negativ RT-PCR.

Även om majoriteten av infektionerna försvinner spontant utan behov av specifik terapi, kan upp till 20 % av patienterna utveckla allvarliga kliniska bilder med lunginflammation som kännetecknas av dyspné, takypné och hypoxemi som kräver behandling på sjukhus. Lungpåverkan är typiskt bilateral, perifer och basal i de flesta fall, uppträdande på CT-skanning med multifokala slipade glasopaciteter och interstitiell infiltration; fullständig lösning tar vanligtvis flera veckor. Trots aktiv behandling kan cirka 5-10 % av fallen utfalla, ofta plötsligt, till kritiska tillstånd, inklusive andningssvikt, ARDS och multiorgandysfunktion som kräver intensivvård och som är belastade med hög dödlighet.

Även om förståelsen av patogenesen av COVID-19 fortfarande är ofullständig, definieras den centrala rollen för immunsvaret för att bestämma utvecklingen av allvarliga kliniska bilder alltmer. Organskador kan därför inte induceras av den direkta effekten av infektionen, utan medieras av ett okontrollerat immunsvar som resulterar i utvecklingen av en "cytokinstorm", vilket antyds av de höga nivåerna av inflammatoriska cytokiner (bland annat interleukin 6 (IL- 6), tumörnekrosfaktor (TNF) och interferon y (IFNy) spelar en stor roll) hos patienter som uppvisar allvarlig eller dödlig sjukdom. Hittills har inget läkemedel godkänts med en specifik indikation för behandling av covid-19. Den nuvarande behandlingen omfattar antivirala medel som är godkända för andra virusinfektioner, inklusive proteashämmare (lopinavir och ritonavir), läkemedel mot influensa (oseltamivir och arbidol) och vänlig användning av nukleotidanaloger. Flera studier utvärderar den möjliga effektiviteten av hämningen av pro-inflammatoriska cytokiners aktivitet för att förebygga eller behandla allvarlig covid-19, genom användning av immunmodulatorer (klorokin och hydroxiklorokin) eller monoklonala antikroppar som tocilizumab, som riktar sig mot IL-6-receptorn. Trots lovande preliminära resultat behöver en mängd patienter en omedelbar behandling medan resultaten från pågående kliniska prövningar inväntas.

LOGISK GRUND

Även om de flesta covid-19-infektioner försvinner spontant utan behov av specifik terapi, kan upp till 20 % av patienterna utveckla allvarliga kliniska bilder med interstitiell-alveolär pneumoni som kännetecknas av dyspné, takypné och hypoxemi upp till ett akut andnödsyndrom (ARDS), svår. andningssvikt och multiorgandysfunktion som kräver intensivvård på sjukhus och belastad med hög dödlighet.

Hittills är patogenesen av SARS-CoV-2-lunginflammation dåligt förstådd, men det immuninflammatoriska svaret på infektion framträder successivt som avgörande för utvecklingen av allvarliga kliniska manifestationer. En adekvat virusmängd kan stimulera immuncellerna att syntetisera pro-inflammatoriska cytokiner som interleukin 1 och 6 (IL-1, IL-6), tumörnekrosfaktor α (TNF α) och attrahera makrofager, ansvariga för utsöndringen av flera kemokiner som kan utlösa en oreglerad "cytokinstorm". Några rapporter om histologisk analys av lungvävnadsprover från COVID-19-patienter framhävde ospecifika inflammatoriska förändringar med uppkomsten av ödem, hyalina membran och ett inflammatoriskt infiltrat som huvudsakligen domineras av lymfocyter. Perifera blodprov avslöjar ofta lymfocytopeni och ett högt antal neutrofiler hittas, särskilt vid allvarlig sjukdom, med ett högt värde på förhållandet neutrofil till lymfocyt (NLR) och en relevant ökning av cirkulerande pro-inflammatoriska cytokinnivåer.

Medan vacciner och läkemedel som riktar sig direkt mot viruset för närvarande utvecklas och ännu inte är tillgängliga, kan förhindrande av överdriven och okontrollerad cytokinfrisättning och inflammatorisk respons vara nyckeln för att undvika uppkomsten av allvarlig sjukdom.

Olika kliniska prövningar undersöker denna väg, utvärderar immunmodulatorer och monoklonala antikroppar riktade mot mediatorer som interleukin 6(IL-6).

Även om konventionell fraktionerad (1,8-2 Gy/fraktion) och hypofraktionerad (> 3 Gy fraktion) strålbehandling, som används inom området för neoplastiska sjukdomar, ger sin terapeutiska effekt och inducerar pro-inflammatoriska molekyler, har den dokumenterats i stor utsträckning under de första decennierna av det senaste århundradet att lågdosstrålbehandling (LD-RT) är potentiellt effektiv och relativt säker vid kontroll av akuta och/eller kroniska inflammatoriska sjukdomar (t. hudsjukdomar som psoriasis, nekrotiserande bölder, tendinit, impingementsyndrom).

Många studier rapporterade effektiviteten av strålbehandling efter en enda applicering, med en omedelbar förbättring av symtomen, vanligtvis inom 24 och ofta definitiv eller långvarig. Lågdosstrålbehandling utövar sin effekt på flera celler involverade i immunsvaret: endotelceller, polymorfonukleära leukocyter, lymfocyter och makrofager. Detta gäller även för lunginflammation.

Endotelceller spelar en avgörande roll i inflammationsprocessen, både för "hemmet"-processen för leukocyter och för uttrycket av en mängd olika cytokiner och tillväxtfaktorer. Olika studier har visat att en dos på 0,5 Gy inducerar ett överuttryck av tumörtillväxtfaktor β (TGF-β), vilket har immunsuppressiv aktivitet och leder till en minskning av leukocytadhesion på endotelceller.

Leukocyten som "rullar" på endotelet på de platser där inflammation är närvarande representerar det initiala steget av den inflammatoriska kaskaden. Effekterna av LD-RT analyserades in vitro; efter stråldoser på 0,3 - 0,6 Gy, var det en 25-40% minskning av vidhäftningen jämfört med kontroll efter 24 timmar från bestrålning.

Joniserande strålning vid doser under 1 Gy kan också polarisera makrofager mot den antiinflammatoriska fenotypen M2. Omvänt tenderar doser större än 1 Gy att inducera polarisering mot den pro-inflammatoriska subtypen M1. Användningen av låga doser av strålning verkar verka på makrofager och minskar också deras cytotoxiska verkan, vilket minskar produktionen av kväveoxid (NO) till den hämmande effekten på enzymet cytokininducerbart kväveoxidsyntetas (iNOS).

Neutrofiler spelar en central roll i lungskador inducerade av Middle East Respiratory Syndrome (MERS) och SARS-CoV, och likaså i COVID-19, när de migrerar in i alveolerna där de frisätter proteinaser och utlöser det medfödda svaret, med åtföljande cellutveckling skada och kliniska presentationer som ARDs (30,31). Lågdosstrålbehandling kan initiera den apoptotiska processen av polymorfonukleära granulocyter (neutrofiler), vilket minskar deras cytotoxiska aktivitet (32). Denna behandling kan därför utöva en antiinflammatorisk aktivitet genom flera verkningsmekanismer, med en optimal och långvarig effekt påvisad för en dos på 0,5 Gy (32).

I avsaknad av en specifik behandling, medan pågående försök utvärderar farmakologiska tillvägagångssätt och vacciner, kan innovativa tillvägagångssätt vidtas för att möta nödsituationen och möjliggöra en tillfredsställande behandling av sjukdomen.

En enstaka fraktion av strålbehandling som ger låga doser till hela det bilaterala lungparenkymet (hel lungbehandling) är ett rimligt och begreppsmässigt giltigt alternativ för att hämma inflammation och få en snabb förbättring av symtomen på kort sikt.

Till skillnad från de flesta av de läkemedel som hittills analyserats inom ramen för covid-19-infektion, kännetecknas lågdosstrålbehandling av en liten risk för biverkningar (försumbar, med tanke på den akuta fasen) och kan därför representera ett optimalt komplementärt terapeutiskt tillvägagångssätt på grund av dess säkerhet och frånvaro av interaktion med farmakologiska behandlingar. Dessutom kräver denna behandling mindre än en timme inklusive behandlingsplanering och administrering.

BEHANDLINGSLEVERANS

Patienten kommer att genomgå strålbehandling på båda lungorna i en enda session. Ur fysisk-dosimetrisk synvinkel kommer behandlingsplanen att beräknas på ett isocentriskt sätt. Isocentret kommer att placeras på ett djup av 10 cm i förhållande till ett främre hudlandmärke som specifikt definieras under CT-skanning. Behandlingsplanen kommer att utarbetas med användning av en fältbestrålningsteknik, med 2 strålar var och en sammansatt av 3 strålar: en anpassad till volymen som resulterar av föreningen av lungorna med en 2 cm marginal, de andra två kommer att erhållas genom avskärmning ryggraden och växelvis en lunga vardera. Denna uppsättning gör det möjligt att erhålla en dosfördelning där kotkropparna får en dos lägre än 55 cGy med en genomsnittlig lungdos på 70 cGy och maximal lungdos lägre än 90 centigray (cGy). Beräkningsalgoritmen Pinnacle ® (TPS) med Collapsed Convolution kommer att användas. Receptbelagda doser bestämdes enligt data och indikationer som för närvarande publiceras och optimerades för att minimera dosen till kotorna.