Radioterapia Pulmonar de Baixa Dose de Pneumonite COVID-19 (COLOR-19) (COLOR-19)

FUNDO

Desde o primeiro caso de infecção por Síndrome Respiratória Aguda Grave - Coronavírus - 2 (SARS-CoV-2) e sua subsequente manifestação clínica (Doença COronaVIrus 19, COVID-19) na cidade de Wuhan (Hubei, China) em dezembro de 2019, o contágio se espalhou abruptamente para diferentes regiões da China e, posteriormente, para todos os continentes. Até o momento, 1.521.252 casos foram confirmados em todo o mundo. Com o primeiro caso apurado na Lombardia no final de fevereiro de 2020, a Itália logo se tornou o primeiro país europeu a enfrentar o crescimento exponencial do número de pessoas infectadas (até o momento - 3 de maio de 2020 - 210.717 casos totais, atualmente positivos 100.179). A doença tornou-se uma verdadeira emergência de saúde devido à rápida disseminação e à necessidade de internação e suporte respiratório em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) para uma fração significativa dos pacientes. No entanto, a apresentação clínica do COVID-19 é inespecífica e extremamente heterogênea. Muitos pacientes são assintomáticos ou apresentam sintomas leves, que incluem tosse, febre, mal-estar geral com mialgias, anosmia e ageusia. As alterações mais comuns nos exames de sangue incluem linfopenia, trombocitopenia e aumento da proteína C-reativa e da ferritina.

Conforme evidenciado pelos dados clínicos, a infecção viral pode ser dividida em três fases distintas: estágio I, período de incubação assintomático com carga viral pequena ou indetectável; estágio II, período sintomático leve com carga viral considerável e detectável; estágio III, período sintomático grave com alta carga viral.

O diagnóstico definitivo requer um teste molecular positivo com o método Real Time PCR (RT-PCR) para SARS-CoV-2 em swab nasofaríngeo. No entanto, essa técnica sofre de sensibilidade abaixo do ideal, o que pode exigir repetição no lavado broncoalveolar. A realização da TC de tórax é, portanto, imprescindível, pois ela se caracteriza por alta sensibilidade e pode detectar achados altamente sugestivos mesmo em pacientes com RT-PCR negativo.

Embora a maioria das infecções se resolva espontaneamente sem a necessidade de terapia específica, até 20% dos pacientes podem desenvolver quadros clínicos graves com pneumonia caracterizada por dispneia, taquipneia e hipoxemia que requer tratamento em ambiente hospitalar. O envolvimento pulmonar é tipicamente bilateral, periférico e basal na maioria dos casos, apresentando-se na TC com opacidades multifocais em vidro fosco e infiltrações intersticiais; resolução completa geralmente leva várias semanas. Apesar do tratamento ativo, cerca de 5-10% dos casos podem precipitar, muitas vezes repentinamente, em condições críticas, incluindo insuficiência respiratória, ARDS e disfunção de múltiplos órgãos que requerem internação em UTI e estão sobrecarregadas com alta mortalidade.

Embora o entendimento da patogênese do COVID-19 ainda seja incompleto, o papel central da resposta imune na determinação do desenvolvimento de quadros clínicos graves está sendo cada vez mais definido. O dano aos órgãos não poderia, portanto, ser induzido pelo efeito direto da infecção, mas mediado por uma resposta imune descontrolada, resultando no desenvolvimento de uma "tempestade de citocinas", como sugerido pelos altos níveis de citocinas inflamatórias (entre as quais a interleucina 6 (IL- 6), fator de necrose tumoral (TNF) e interferon γ (IFNγ) desempenham um papel importante) em pacientes que apresentam doença grave ou fatal. Até o momento, nenhum medicamento foi aprovado com indicação específica para o tratamento da COVID-19. O tratamento atual engloba agentes antivirais aprovados para outras infecções virais, incluindo inibidores de protease (lopinavir e ritonavir), medicamentos anti-influenza (oseltamivir e arbidol) e uso compassivo de análogos de nucleotídeos. Vários estudos estão avaliando a possível eficácia da inibição da atividade das citocinas pró-inflamatórias na prevenção ou tratamento da COVID-19 grave, por meio do uso de imunomoduladores (cloroquina e hidroxicloroquina) ou anticorpos monoclonais como o tocilizumabe, que tem como alvo o receptor de IL-6. Apesar dos resultados preliminares promissores, muitos pacientes precisam de tratamento imediato enquanto aguardam os resultados dos ensaios clínicos em andamento.

FUNDAMENTAÇÃO

Embora a maioria das infecções por COVID-19 se resolva espontaneamente sem a necessidade de terapia específica, até 20% dos pacientes podem desenvolver quadros clínicos graves com pneumonia intersticial-alveolar caracterizada por dispneia, taquipneia e hipoxemia até uma síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), grave insuficiência respiratória e disfunção de múltiplos órgãos requerendo internação em UTI e sobrecarregado com alta mortalidade.

Até o momento, a patogênese da pneumonia por SARS-CoV-2 é pouco compreendida, mas a resposta imunoinflamatória à infecção está emergindo progressivamente como fundamental no desenvolvimento de manifestações clínicas graves. Uma carga viral adequada pode estimular as células imunes a sintetizar citocinas pró-inflamatórias como interleucina 1 e 6 (IL-1, IL-6), fator de necrose tumoral α (TNF α) e atrair macrófagos, responsáveis ​​pela secreção de diversas quimiocinas que poderia desencadear uma "tempestade de citocinas" não regulamentada. Alguns relatos de análise histológica de amostras de tecido pulmonar de pacientes com COVID-19 destacaram alterações inflamatórias inespecíficas com aparecimento de edema, membranas hialinas e infiltrado inflamatório dominado principalmente por linfócitos. Exames de sangue periférico frequentemente revelam linfocitopenia e alta contagem de neutrófilos é encontrada, principalmente em casos de doença grave, com alto valor da relação neutrófilo-linfócito (NLR) e aumento relevante dos níveis de citocinas pró-inflamatórias circulantes.

Embora vacinas e medicamentos direcionados diretamente ao vírus estejam sendo desenvolvidos e ainda não estejam disponíveis, impedir a liberação excessiva e descontrolada de citocinas e a resposta inflamatória pode ser a chave para evitar a ocorrência de doenças graves.

Diferentes ensaios clínicos estão explorando esse caminho, avaliando imunomoduladores e anticorpos monoclonais visando mediadores como a interleucina 6 (IL-6).

Embora a radioterapia convencionalmente fracionada (1,8-2 Gy/fração) e hipofracionada (> 3 Gy fração), utilizada no campo das doenças neoplásicas, tenha seu efeito terapêutico também indutor de moléculas pró-inflamatórias, tem sido amplamente documentado nas primeiras décadas da século passado que a radioterapia de baixa dose (LD-RT) é potencialmente eficaz e relativamente segura no controle de doenças inflamatórias agudas e/ou crônicas (p. doenças de pele como psoríase, abscessos necrotizantes, tendinite, síndrome do impacto).

Muitos estudos relataram a eficácia do tratamento com radiação após uma única aplicação, com melhora imediata dos sintomas, geralmente ocorrendo em 24 horas e muitas vezes definitiva ou duradoura. A radioterapia de baixa dose exerce seu efeito sobre diversas células envolvidas na resposta imune: células endoteliais, leucócitos polimorfonucleares, linfócitos e macrófagos. Isso também é verdade para a pneumonia.

As células endoteliais desempenham um papel crucial no processo inflamatório, tanto para o processo de "homing" dos leucócitos, quanto para a expressão de uma ampla variedade de citocinas e fatores de crescimento. Diferentes estudos demonstraram que uma dose de 0,5 Gy induz uma superexpressão do fator de crescimento tumoral β (TGF-β), que possui atividade imunossupressora e leva à redução da adesão leucocitária nas células endoteliais.

O "rolamento" dos leucócitos sobre o endotélio nos locais onde há inflamação representa o passo inicial da cascata inflamatória. Os efeitos da LD-RT foram analisados ​​in vitro; após doses de radiação de 0,3 - 0,6 Gy, houve uma redução de 25-40% na adesão em comparação com o controle após 24 horas de irradiação.

Radiações ionizantes em doses abaixo de 1 Gy também são capazes de polarizar macrófagos para o fenótipo anti-inflamatório M2. Por outro lado, doses superiores a 1 Gy tendem a induzir a polarização para o subtipo pró-inflamatório M1. O uso de baixas doses de radiação parece atuar nos macrófagos reduzindo também sua ação citotóxica, reduzindo a produção de óxido nítrico (NO) através da ação inibitória sobre a enzima citocina induzível óxido nítrico sintetase (iNOS) .

Os neutrófilos desempenham um papel central no dano pulmonar induzido pela Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e SARS-CoV, e também no COVID-19, pois migram para os alvéolos onde liberam proteinases e desencadeiam a resposta inata, com consequente desenvolvimento de células danos e apresentações clínicas como DRAs (30,31). A radioterapia em baixas doses é capaz de iniciar o processo apoptótico dos granulócitos polimorfonucleares (neutrófilos), reduzindo assim sua atividade citotóxica (32). Este tratamento pode, portanto, exercer uma atividade anti-inflamatória através de vários mecanismos de ação, com um efeito ótimo e duradouro demonstrado para uma dose de 0,5 Gy (32).

Na ausência de um tratamento específico, enquanto os ensaios em andamento avaliam abordagens farmacológicas e vacinas, abordagens inovadoras podem ser realizadas para enfrentar a emergência e permitir um manejo satisfatório da doença.

Um tratamento de radiação de fração única aplicando baixas doses em todo o parênquima pulmonar bilateral (tratamento de todo o pulmão) é uma opção razoável e conceitualmente válida para inibir a inflamação e obter uma melhora imediata dos sintomas em curto prazo.

Ao contrário da maioria dos medicamentos analisados ​​até agora no quadro da infecção por COVID-19, a radioterapia de baixa dose é caracterizada por um risco menor de efeito colateral (insignificante, considerando a fase aguda) e pode, portanto, representar uma abordagem terapêutica complementar ideal devido à sua segurança e ausência de interação com tratamentos farmacológicos. Além disso, este tratamento requer menos de uma hora, incluindo planejamento e administração do tratamento.

EXECUÇÃO DE TRATAMENTO

O paciente será submetido a tratamento de radiação em ambos os pulmões em uma única sessão. Do ponto de vista físico-dosimétrico, o plano de tratamento será calculado de forma isocêntrica. O isocentro será posicionado a uma profundidade de 10 cm em relação a um ponto de referência anterior da pele definido especificamente durante a aquisição da tomografia computadorizada. O plano de tratamento será elaborado utilizando a técnica de irradiação campo a campo, com 2 feixes cada um composto por 3 feixes: um conformado ao volume resultante da união dos pulmões com margem de 2 cm, os outros dois serão obtidos por blindagem a coluna e alternadamente um pulmão cada. Esta configuração permite obter uma distribuição de dose em que os corpos vertebrais recebem uma dose inferior a 55 cGy com uma dose pulmonar média de 70 cGy e uma dose pulmonar máxima inferior a 90 centigray (cGy). O sistema de planejamento de tratamento Pinnacle ® (TPS) com algoritmo de cálculo Collapsed Convolution será usado. As doses prescritas foram determinadas de acordo com dados e indicações atualmente publicadas e otimizadas para minimizar a dose nas vértebras.