COVID-19 lungebetændelse lavdosis lungestrålebehandling (COLOR-19) (COLOR-19)

BAGGRUND

Siden det første tilfælde af alvorligt akut respiratorisk syndrom - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) infektion og dens efterfølgende kliniske manifestation (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) i byen Wuhan (Hubei, Kina) i december 2019, smittede spredte sig brat til forskellige regioner i Kina og efterfølgende til alle kontinenter. Til dato er 1 521 252 tilfælde blevet bekræftet på verdensplan. Med det første tilfælde konstateret i Lombardiet i slutningen af ​​februar 2020, blev Italien snart det første europæiske land, der stod over for den eksponentielle vækst i antallet af inficerede mennesker (til dato - 3. maj 2020-210.717 samlede tilfælde, i øjeblikket positive 100.179). Sygdommen forvandlede sig til en egentlig helbredsmæssig nødsituation på grund af den hurtige spredning og behovet for hospitalsindlæggelse og respirationsfunktionsstøtte på intensivafdelingen (ICU) for en betydelig del af patienterne. Imidlertid er den kliniske præsentation af COVID-19 uspecifik og ekstremt heterogen. Mange patienter er asymptomatiske eller udviser milde symptomer, som omfatter hoste, feber, generel utilpashed med myalgi, anosmi og ageusia. De mest almindelige ændringer i blodprøver omfatter lymfopeni, trombocytopeni og øget C-reaktivt protein og ferritin.

Som det fremgår af kliniske data, kunne den virale infektion opdeles i tre forskellige faser: stadie I, asymptomatisk inkubationsperiode med lille eller upåviselig viral belastning; stadium II, mild symptomatisk periode med betydelig og påviselig viral belastning; stadium III, svær symptomatisk periode med høj viral belastning.

Den endelige diagnose kræver en positiv molekylær test med Real Time PCR (RT-PCR) metode for SARS-CoV-2 på nasopharyngeal podning. Denne teknik lider dog af suboptimal følsomhed, som kan kræve gentagelse ved bronkoalveolær lavage. Udførelsen af ​​thorax-CT er derfor essentiel, da den er karakteriseret ved høj sensitivitet og kan detektere meget suggestive fund selv hos patienter med negativ RT-PCR.

Selvom størstedelen af ​​infektioner forsvinder spontant uden behov for specifik terapi, kan op til 20 % af patienterne udvikle alvorlige kliniske billeder med lungebetændelse karakteriseret ved dyspnø, takypnø og hypoxæmi, der kræver behandling på et hospital. Pulmonal involvering er typisk bilateral, perifer og basal i de fleste tilfælde, præsenteret på CT-scanning med multifokale slebet glasopaciteter og interstitielle infiltrationer; fuldstændig løsning tager normalt flere uger. På trods af aktiv behandling kan omkring 5-10% af tilfældene, ofte pludseligt, udvikle sig til kritiske tilstande, herunder respirationssvigt, ARDS og multiorgan dysfunktion, der kræver intensiv indlæggelse og er belastet med høj dødelighed.

Selvom forståelsen af ​​patogenesen af ​​COVID-19 stadig er ufuldstændig, bliver immunresponsets centrale rolle i at bestemme udviklingen af ​​alvorlige kliniske billeder i stigende grad defineret. Organskade kunne derfor ikke induceres af den direkte effekt af infektionen, men medieres af en ukontrolleret immunrespons, der resulterer i udviklingen af ​​en "cytokinstorm", som antydet af de høje niveauer af inflammatoriske cytokiner (herunder interleukin 6 (IL- 6), tumornekrosefaktor (TNF) og interferon y (IFNy) spiller en stor rolle) hos patienter, som udviser alvorlig eller dødelig sygdom. Til dato er der ikke godkendt noget lægemiddel med en specifik indikation til behandling af COVID-19. Den nuværende behandling omfatter antivirale midler, der er godkendt til andre virale infektioner, herunder proteasehæmmere (lopinavir og ritonavir), anti-influenza-lægemidler (oseltamivir og arbidol) og medfølende brug af nukleotidanaloger. Adskillige undersøgelser evaluerer den mulige effektivitet af hæmningen af ​​pro-inflammatoriske cytokiners aktivitet til forebyggelse eller behandling af svær COVID-19 gennem brug af immunmodulatorer (chloroquin og hydroxychloroquin) eller monoklonale antistoffer såsom tocilizumab, som er rettet mod IL-6 receptoren. På trods af lovende foreløbige resultater har et væld af patienter brug for en øjeblikkelig behandling, mens resultaterne af igangværende kliniske forsøg afventes.

RATIONAL

Selvom de fleste COVID-19-infektioner forsvinder spontant uden behov for specifik behandling, kan op til 20 % af patienterne udvikle alvorlige kliniske billeder med interstitiel-alveolær lungebetændelse karakteriseret ved dyspnø, takypnø og hypoxæmi op til et akut respiratory distress syndrome (ARDS), alvorlig respirationssvigt og multiorgan dysfunktion, der kræver intensiv indlæggelse og belastet med høj dødelighed.

Til dato er patogenesen af ​​SARS-CoV-2-lungebetændelse dårligt forstået, men det immuninflammatoriske respons på infektion viser sig gradvist at være afgørende i udviklingen af ​​alvorlige kliniske manifestationer. En tilstrækkelig viral belastning kan stimulere immuncellerne til at syntetisere pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin 1 og 6 (IL-1, IL-6), tumornekrosefaktor α (TNF α) og tiltrække makrofager, der er ansvarlige for udskillelsen af ​​adskillige kemokiner, som kunne udløse en ureguleret "cytokinstorm". Nogle få rapporter om histologisk analyse af lungevævsprøver fra COVID-19-patienter fremhævede uspecifikke inflammatoriske ændringer med forekomsten af ​​ødem, hyalinmembraner og et inflammatorisk infiltrat domineret hovedsageligt af lymfocytter. Perifere blodprøver afslører ofte lymfocytopeni, og der findes et højt neutrofiltal, især i tilfælde af alvorlig sygdom, med en høj værdi af neutrofil-lymfocytforhold (NLR) og en relevant stigning i cirkulerende pro-inflammatoriske cytokinniveauer.

Mens vacciner og lægemidler, der er direkte rettet mod virussen, i øjeblikket udvikles og endnu ikke er tilgængelige, kan forebyggelse af overdreven og ukontrolleret cytokinfrigivelse og inflammatorisk respons være nøglen til at undgå forekomsten af ​​alvorlig sygdom.

Forskellige kliniske forsøg udforsker denne vej og evaluerer immunmodulatorer og monoklonale antistoffer rettet mod mediatorer såsom interleukin 6(IL-6).

Selvom konventionel fraktioneret (1,8-2 Gy/fraktion) og hypofraktioneret (> 3 Gy fraktion) strålebehandling, der anvendes inden for neoplastiske sygdomme, giver dens terapeutiske virkning, der også inducerer pro-inflammatoriske molekyler, er den i vid udstrækning blevet dokumenteret i de første årtier af det sidste århundrede, hvor lavdosis-strålebehandling (LD-RT) er potentielt effektiv og relativt sikker til kontrol af akutte og/eller kroniske inflammatoriske sygdomme (f. hudsygdomme såsom psoriasis, nekrotiserende bylder, senebetændelse, impingement-syndrom).

Mange undersøgelser rapporterede effektiviteten af ​​strålebehandling efter en enkelt påføring, med en hurtig forbedring af symptomerne, som normalt optræder inden for 24 og ofte endelig eller langvarig. Lavdosis strålebehandling udøver sin virkning på flere celler involveret i immunresponset: endotelceller, polymorfonukleære leukocytter, lymfocytter og makrofager. Dette gælder også for lungebetændelse.

Endotelceller spiller en afgørende rolle i inflammationsprocessen, både for "homing"-processen af ​​leukocytter og for ekspressionen af ​​en lang række cytokiner og vækstfaktorer. Forskellige undersøgelser har vist, at en dosis på 0,5 Gy inducerer en overekspression af tumorvækstfaktor β (TGF-β), som har immunsuppressiv aktivitet og fører til en reduktion i leukocytadhæsion på endotelceller.

Leukocytten, der "ruller" på endotelet på de steder, hvor inflammation er til stede, repræsenterer det indledende trin i den inflammatoriske kaskade. Virkningerne af LD-RT blev analyseret in vitro; efter stråledoser på 0,3 - 0,6 Gy var der en 25-40% reduktion i adhæsion sammenlignet med kontrol efter 24 timer efter bestråling.

Ioniserende stråling ved doser under 1 Gy er også i stand til at polarisere makrofager mod den antiinflammatoriske M2-fænotype. Omvendt har doser større end 1 Gy en tendens til at inducere polarisering mod den M1 pro-inflammatoriske subtype. Brugen af ​​lave doser stråling ser ud til at virke på makrofager og reducerer også deres cytotoksiske virkning, reducerer produktionen af ​​nitrogenoxid (NO) til den hæmmende virkning på enzymet cytokininducerbar nitrogenoxidsyntetase (iNOS).

Neutrofiler spiller en central rolle i lungeskader induceret af Mellemøstens respiratoriske syndrom (MERS) og SARS-CoV, og ligeledes i COVID-19, da de migrerer ind i alveolerne, hvor de frigiver proteinaser og udløser den medfødte respons med deraf følgende udvikling af celler skader og kliniske præsentationer som ARDs (30,31). Lavdosis strålebehandling er i stand til at initiere den apoptotiske proces af polymorfonukleære granulocytter (neutrofiler) og dermed reducere deres cytotoksiske aktivitet (32). Denne behandling kan derfor udøve en anti-inflammatorisk aktivitet gennem flere virkningsmekanismer, med en optimal og langvarig effekt påvist for en dosis på 0,5 Gy (32).

I mangel af en specifik behandling, mens igangværende forsøg evaluerer farmakologiske tilgange og vacciner, kan innovative tilgange iværksættes for at imødegå nødsituationen og muliggøre en tilfredsstillende behandling af sygdommen.

En enkelt fraktion af strålebehandling, der leverer lave doser til hele det bilaterale lungeparenkym (hellungebehandling) er en rimelig og konceptuelt gyldig mulighed for at hæmme inflammation og opnå en hurtig forbedring af symptomerne på kort sigt.

I modsætning til de fleste af de lægemidler, der hidtil er analyseret inden for rammerne af COVID-19-infektion, er lavdosisstrålebehandling karakteriseret ved en mindre risiko for bivirkninger (ubetydelig, i betragtning af den akutte fase) og kan derfor repræsentere en optimal komplementær terapeutisk tilgang på grund af dets sikkerhed og fravær af interaktion med farmakologiske behandlinger. Desuden kræver denne behandling mindre end en time inklusive behandlingsplanlægning og administration.

BEHANDLINGSLEVERING

Patienten vil gennemgå strålebehandling på begge lunger i en enkelt session. Fra det fysisk-dosimetriske synspunkt vil behandlingsplanen blive beregnet på en isocentrisk måde. Isocentret vil blive placeret i en dybde på 10 cm i forhold til et forreste hudvartegn, der er specifikt defineret under CT-scanning. Behandlingsplanen vil blive udarbejdet ved hjælp af en felt-i-feltbestrålingsteknik, med 2 stråler, hver sammensat af 3 stråler: en tilpasset volumen, der er resultatet af foreningen af ​​lungerne med en 2 cm margin, de to andre vil blive opnået ved afskærmning rygsøjlen og skiftevis en lunge hver. Denne opsætning gør det muligt at opnå en dosisfordeling, hvor hvirvellegemerne modtager en dosis lavere end 55 cGy med en gennemsnitlig lungedosis på 70 cGy og maksimal lungedosis lavere end 90 centigray (cGy). Pinnacle ® behandlingsplanlægningssystemet (TPS) med Collapsed Convolution-beregningsalgoritme vil blive brugt. Receptpligtige doser blev bestemt i henhold til data og indikationer, der aktuelt er offentliggjort og optimeret til at minimere dosis til hvirvlerne.