COVID-19 pneumonitis alacsony dózisú tüdősugárterápia (COLOR-19) (COLOR-19)

HÁTTÉR

A súlyos akut légúti szindróma - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) fertőzés és az azt követő klinikai megnyilvánulása (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) óta Vuhan városában (Hubei, Kína) 2019 decemberében, a fertőzés hirtelen elterjedt Kína különböző régióira, majd ezt követően az összes kontinensre. Eddig 1 521 252 esetet erősítettek meg világszerte. Miután 2020 február végén megállapították az első esetet Lombardiában, Olaszország hamarosan az első európai ország lett, amely szembesült a fertőzöttek számának exponenciális növekedésével (a mai napig - 2020. május 3. - 210 717 eset, jelenleg 100 179 pozitív). A betegség a rohamos terjedés, valamint az intenzív osztályon (ICU) kórházi kezelés és légzésfunkciós támogatás szükségessége miatt vált tényleges egészségügyi vészhelyzetté a betegek jelentős hányadánál. A COVID-19 klinikai megjelenése azonban nem specifikus és rendkívül heterogén. Sok beteg tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutat, amelyek közé tartozik a köhögés, láz, általános rossz közérzet izomfájdalmakkal, anosmia és ageusia. A vérvizsgálatokban a leggyakoribb változások közé tartozik a limfopenia, a thrombocytopenia, valamint a megnövekedett C-reaktív fehérje és ferritin.

A klinikai adatok alapján a vírusfertőzés három különböző fázisra osztható: I. stádium, tünetmentes lappangási időszak csekély vagy nem kimutatható vírusterheléssel; II. stádium, enyhe tünetekkel járó időszak jelentős és kimutatható vírusterheléssel; III. stádium, súlyos tüneti periódus magas vírusterheléssel.

A végleges diagnózishoz a SARS-CoV-2 valódi idejű PCR (RT-PCR) módszerrel végzett pozitív molekuláris tesztje szükséges a nasopharyngealis tamponon. Ez a technika azonban az optimálisnál alacsonyabb érzékenységtől szenved, ami megkövetelheti a bronchoalveoláris mosás megismétlését. A mellkasi CT elvégzése ezért elengedhetetlen, mivel nagy érzékenységgel jellemezhető, és még negatív RT-PCR-rel rendelkező betegeknél is képes kimutatni az erősen szuggesztív leleteket.

Bár a fertőzések többsége spontán, specifikus terápia nélkül megszűnik, a betegek akár 20%-ánál súlyos klinikai kép alakulhat ki tüdőgyulladással, amelyet nehézlégzés, tachypnoe és hipoxémia jellemez, ami kórházi kezelést igényel. A tüdőérintettség a legtöbb esetben jellemzően kétoldali, perifériás és bazális, CT-vizsgálat során multifokális csiszolt üveg opacitásokkal és intersticiális infiltrációkkal jelentkezik; a teljes megoldás általában több hetet vesz igénybe. Az aktív kezelés ellenére az esetek körülbelül 5-10%-a, gyakran hirtelen, kritikus állapotokká válhat, beleértve a légzési elégtelenséget, az ARDS-t és a többszervi diszfunkciót, amelyek intenzív osztályos kezelést igényelnek, és magas mortalitást jelentenek.

Bár a COVID-19 patogenezisének ismerete még mindig nem teljes, az immunválasz központi szerepe a súlyos klinikai képek kialakulásában egyre inkább meghatározásra kerül. A szervkárosodást tehát nem a fertőzés közvetlen hatása idézheti elő, hanem egy ellenőrizetlen immunválasz közvetítette, ami "citokinvihar" kialakulásához vezet, amint azt a gyulladásos citokinek (köztük az interleukin 6 (IL-) magas szintje is sugallja. 6), a tumor nekrózis faktor (TNF) és a y-interferon (IFNy) fontos szerepet játszik) súlyos vagy halálos betegségben szenvedő betegeknél. A mai napig egyetlen gyógyszert sem hagytak jóvá konkrét indikációval a COVID-19 kezelésére. A jelenlegi kezelés más vírusfertőzésekre jóváhagyott vírusellenes szereket foglal magában, beleértve a proteázgátlókat (lopinavir és ritonavir), az influenza elleni gyógyszereket (oszeltamivir és arbidol) és a nukleotid-analógok kíméletes alkalmazását. Számos tanulmány értékeli a gyulladást elősegítő citokinek gátlásának lehetséges hatékonyságát a súlyos COVID-19 megelőzésében vagy kezelésében immunmodulátorok (klorokin és hidroxiklorokin) vagy monoklonális antitestek (például tocilizumab) alkalmazásával, amely az IL-6 receptort célozza meg. Az ígéretes előzetes eredmények ellenére a betegek sokasága szorul azonnali kezelésre, amíg a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok eredményeit várják.

INDOKOLÁS

Bár a legtöbb COVID-19 fertőzés spontán, specifikus kezelés nélkül megszűnik, a betegek akár 20%-ánál súlyos klinikai kép alakulhat ki intersticiális-alveoláris tüdőgyulladással, amelyet nehézlégzés, tachypnoe és hipoxémia jellemez, egészen az akut légzési distressz szindrómáig (ARDS). légzési elégtelenség és többszervi diszfunkció, amely intenzív osztályos kórházi kezelést igényel, és magas halálozási arány.

A SARS-CoV-2 tüdőgyulladás patogenezise mindmáig kevéssé ismert, de a fertőzésre adott immun-gyulladásos válasz egyre inkább kulcsfontosságú szerepet játszik a súlyos klinikai megnyilvánulások kialakulásában. A megfelelő vírusterhelés serkentheti az immunsejteket gyulladást elősegítő citokinek, például interleukin 1 és 6 (IL-1, IL-6), tumornekrózis faktor α (TNF α) szintézisére, és vonzza a makrofágokat, amelyek számos kemokin szekréciójáért felelősek. szabályozatlan "citokinvihart" indíthat el. A COVID-19-betegek tüdőszövetmintáinak szövettani elemzéséről szóló néhány jelentés nem specifikus gyulladásos elváltozásokat mutatott ki ödéma, hialin membránok és gyulladásos infiltrátum megjelenésével, amelyet főleg limfociták uralnak. A perifériás vérvizsgálatok gyakran limfocitopéniát és magas neutrofilszámot mutatnak ki, különösen súlyos betegség esetén, magas neutrofil/limfocita arány (NLR) értékkel, valamint a keringő pro-inflammatorikus citokinek szintjének jelentős növekedésével.

Míg a vírust közvetlenül megcélzó vakcinák és gyógyszerek jelenleg fejlesztés alatt állnak, és még nem állnak rendelkezésre, a túlzott és ellenőrizetlen citokinfelszabadulás és a gyulladásos válasz megakadályozása kulcsfontosságú lehet a súlyos betegségek előfordulásának elkerülésében.

Különböző klinikai vizsgálatok kutatják ezt az utat, értékelve az immunmodulátorokat és a mediátorokat, például az interleukin-6-ot (IL-6) megcélzó monoklonális antitesteket.

Bár a daganatos megbetegedések területén alkalmazott hagyományosan frakcionált (1,8-2 Gy/frakció) és hipofrakcionált (>3 Gy-es frakció) sugárterápia terápiás hatását pro-inflammatorikus molekulák kiváltására is kifejti, a betegség első évtizedeiben széles körben dokumentálták. A múlt században az alacsony dózisú sugárterápia (LD-RT) potenciálisan hatékony és viszonylag biztonságos az akut és/vagy krónikus gyulladásos betegségek (pl. bőrbetegségek, mint a pikkelysömör, nekrotikus tályogok, íngyulladás, impingement szindróma).

Számos tanulmány számolt be a sugárkezelés hatékonyságáról egyetlen alkalmazás után, a tünetek azonnali javulásával, amely általában 24 éven belül jelentkezik, és gyakran végleges vagy hosszan tartó. Az alacsony dózisú sugárterápia számos, az immunválaszban részt vevő sejtre fejti ki hatását: endotélsejtekre, polimorfonukleáris leukocitákra, limfocitákra és makrofágokra. Ez igaz a tüdőgyulladásra is.

Az endoteliális sejtek döntő szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban, mind a leukociták "homing" folyamatában, mind a citokinek és növekedési faktorok széles skálájának expressziójában. Különböző tanulmányok kimutatták, hogy 0,5 Gy dózis a tumor növekedési faktor β (TGF-β) túlzott expresszióját idézi elő, amely immunszuppresszív aktivitással rendelkezik, és csökkenti a leukocita adhéziót az endotélsejteken.

A gyulladásos kaszkád kezdeti lépése a leukociták „gördülése” az endotéliumon azokon a helyeken, ahol a gyulladás jelen van. Az LD-RT hatásait in vitro elemeztük; 0,3 - 0,6 Gy sugárdózis után 25-40%-kal csökkent a tapadás a kontrollhoz képest a besugárzást követő 24 óra elteltével.

Az 1 Gy alatti dózisú ionizáló sugárzás szintén képes a makrofágokat az M2 gyulladásgátló fenotípus felé polarizálni. Ezzel szemben az 1 Gy-nél nagyobb dózisok hajlamosak polarizációt indukálni az M1 pro-inflammatorikus altípus felé. Úgy tűnik, hogy az alacsony dózisú sugárzás a makrofágokra hat, csökkentve azok citotoxikus hatását, csökkentve a nitrogén-monoxid (NO) termelését, egészen a citokin-indukálható nitrogén-monoxid-szintetáz (iNOS) enzim gátló hatásáig.

A neutrofilek központi szerepet játszanak a Közel-Kelet légzőszervi szindróma (MERS) és a SARS-CoV által kiváltott tüdőkárosodásban, valamint a COVID-19-ben, mivel az alveolusokba vándorolnak, ahol proteinázokat szabadítanak fel, és kiváltják a veleszületett válaszreakciót, aminek következtében a sejt fejlődik. károsodások és klinikai tünetek, például ARD-k (30, 31). Az alacsony dózisú sugárterápia képes beindítani a polimorfonukleáris granulociták (neutrofilek) apoptotikus folyamatát, ezáltal csökkenti azok citotoxikus aktivitását (32). Ez a kezelés tehát többféle hatásmechanizmuson keresztül fejthet ki gyulladáscsökkentő hatást, optimális és hosszan tartó hatást 0,5 Gy dózis mellett (32).

Konkrét kezelés hiányában, miközben a folyamatban lévő kísérletek farmakológiai megközelítéseket és vakcinákat értékelnek, innovatív megközelítések alkalmazhatók a vészhelyzet kezelésére, és lehetővé teszik a betegség kielégítő kezelését.

A teljes kétoldali tüdőparenchymát alacsony dózisú egyetlen frakciós sugárkezelés (teljes tüdő kezelés) ésszerű és koncepcionálisan érvényes lehetőség a gyulladás gátlására és a tünetek rövid távú javulására.

A COVID-19 fertőzés keretében eddig elemzett gyógyszerek többségétől eltérően az alacsony dózisú sugárkezelést a mellékhatások csekély kockázata jellemzi (az akut fázist tekintve elhanyagolható), ezért biztonságossága miatt optimális kiegészítő terápiás megközelítést jelenthet. és a gyógyszeres kezelésekkel való kölcsönhatás hiánya. Ezenkívül ez a kezelés kevesebb mint egy órát vesz igénybe, beleértve a kezelés tervezését és beadását.

KEZELÉS SZÁLLÍTÁSA

A páciens mindkét tüdején sugárkezelésen esik át egyetlen kezelés alatt. Fizikai-dozimetriai szempontból a kezelési terv izocentrikusan kerül kiszámításra. Az izocentrum 10 cm-es mélységben lesz elhelyezve a bőr elülső tereptárgyához képest, amelyet kifejezetten a CT-vizsgálat során határoztak meg. A kezelési terv terepi besugárzástechnikai terep alkalmazásával készül, 2 sugárnyalábbal, egyenként 3 sugárnyalábbal: az egyik a tüdő egyesüléséből adódó térfogathoz igazodik 2 cm-es margóval, a másik kettőt árnyékolással kapjuk meg. a gerinc és felváltva egy-egy tüdő. Ez az összeállítás lehetővé teszi olyan dóziseloszlás elérését, amelyben a csigolyatestek 55 cGy-nál alacsonyabb dózist kapnak, átlagos tüdődózissal 70 cGy, a maximális tüdődózissal pedig 90 centigray-nél (cGy) kisebb. A Pinnacle ® kezelési tervezési rendszert (TPS) Collapsed Convolution számítási algoritmussal fogják használni. A vényköteles dózisokat a jelenleg közzétett adatok és indikációk alapján határozták meg, és optimalizálták a csigolyák dózisának minimalizálását.