COVID-19-Pneumonitis Niedrig dosierte Lungenstrahlentherapie (COLOR-19) (COLOR-19)

HINTERGRUND

Seit dem ersten Fall einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom – Coronavirus – 2 (SARS-CoV-2) und seiner anschließenden klinischen Manifestation (COronaVIrus-Krankheit 19, COVID-19) in der Stadt Wuhan (Hubei, China) im Dezember 2019 kam es zu einer Ansteckung breitete sich schlagartig auf verschiedene Regionen Chinas und anschließend auf alle Kontinente aus. Bisher wurden weltweit 1.521.252 Fälle bestätigt. Nachdem Ende Februar 2020 der erste Fall in der Lombardei festgestellt wurde, war Italien bald das erste europäische Land, das mit dem exponentiellen Anstieg der Zahl der Infizierten zu kämpfen hatte (bis 3. Mai 2020: 210.717 Gesamtfälle, derzeit positiv 100.179). Aufgrund der raschen Ausbreitung und der Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts und der Unterstützung der Atemfunktion auf der Intensivstation (ICU) für einen erheblichen Teil der Patienten entwickelte sich die Krankheit zu einem echten Gesundheitsnotfall. Das klinische Erscheinungsbild von COVID-19 ist jedoch unspezifisch und äußerst heterogen. Viele Patienten sind asymptomatisch oder weisen leichte Symptome auf, zu denen Husten, Fieber, allgemeines Unwohlsein mit Myalgien, Anosmie und Ageusie gehören. Zu den häufigsten Veränderungen bei Blutuntersuchungen zählen Lymphopenie, Thrombozytopenie sowie ein erhöhter C-reaktiver Protein- und Ferritinspiegel.

Wie aus klinischen Daten hervorgeht, lässt sich die Virusinfektion in drei verschiedene Phasen einteilen: Stadium I, asymptomatische Inkubationszeit mit geringer oder nicht nachweisbarer Viruslast; Stadium II, milde symptomatische Phase mit erheblicher und nachweisbarer Viruslast; Stadium III, schwere symptomatische Phase mit hoher Viruslast.

Die endgültige Diagnose erfordert einen positiven molekularen Test mit der Real-Time-PCR-Methode (RT-PCR) auf SARS-CoV-2 auf einem Nasopharyngealabstrich. Allerdings weist diese Technik eine suboptimale Empfindlichkeit auf, die eine Wiederholung der bronchoalveolären Spülung erforderlich machen kann. Die Durchführung einer Thorax-CT ist daher unerlässlich, da sie sich durch eine hohe Sensitivität auszeichnet und selbst bei Patienten mit negativer RT-PCR sehr aussagekräftige Befunde erkennen kann.

Obwohl sich die meisten Infektionen spontan zurückbilden, ohne dass eine spezifische Therapie erforderlich ist, können bis zu 20 % der Patienten schwere Krankheitsbilder mit einer Lungenentzündung entwickeln, die durch Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxämie gekennzeichnet ist und eine Behandlung im Krankenhaus erfordert. Die Lungenbeteiligung ist in den meisten Fällen typischerweise bilateral, peripher und basal und zeigt sich im CT-Scan mit multifokalen Milchglastrübungen und interstitiellen Infiltrationen; Eine vollständige Auflösung dauert in der Regel mehrere Wochen. Trotz aktiver Behandlung können etwa 5–10 % der Fälle, oft plötzlich, zu kritischen Zuständen wie Atemversagen, ARDS und Multiorgandysfunktion führen, die eine Aufnahme auf die Intensivstation erforderlich machen und mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergehen.

Auch wenn das Verständnis der Pathogenese von COVID-19 noch unvollständig ist, wird die zentrale Rolle der Immunantwort für die Entstehung schwerer Krankheitsbilder zunehmend definiert. Organschäden könnten daher nicht durch die direkte Wirkung der Infektion induziert werden, sondern durch eine unkontrollierte Immunantwort vermittelt werden, die zur Entwicklung eines „Zytokinsturms“ führt, was durch die hohen Konzentrationen an entzündlichen Zytokinen (darunter Interleukin 6 (IL-)) nahegelegt wird. 6) spielen Tumornekrosefaktor (TNF) und Interferon γ (IFNγ) eine wichtige Rolle) bei Patienten, die einen schweren oder tödlichen Krankheitsverlauf aufweisen. Bisher wurde kein Medikament mit einer spezifischen Indikation zur Behandlung von COVID-19 zugelassen. Die aktuelle Behandlung umfasst antivirale Wirkstoffe, die für andere Virusinfektionen zugelassen sind, darunter Proteaseinhibitoren (Lopinavir und Ritonavir), Anti-Influenza-Medikamente (Oseltamivir und Arbidol) und den Compassionate Use von Nukleotidanaloga. In mehreren Studien wird die mögliche Wirksamkeit der Hemmung der Aktivität entzündungsfördernder Zytokine bei der Vorbeugung oder Behandlung schwerer COVID-19-Erkrankungen durch den Einsatz von Immunmodulatoren (Chloroquin und Hydroxychloroquin) oder monoklonalen Antikörpern wie Tocilizumab, die auf den IL-6-Rezeptor abzielen, untersucht. Trotz vielversprechender vorläufiger Ergebnisse benötigt eine Vielzahl von Patienten eine sofortige Behandlung, während die Ergebnisse laufender klinischer Studien abgewartet werden.

BEGRÜNDUNG

Obwohl die meisten COVID-19-Infektionen ohne die Notwendigkeit einer spezifischen Therapie spontan abklingen, können bis zu 20 % der Patienten schwere Krankheitsbilder mit interstitiell-alveolärer Pneumonie entwickeln, die durch Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxämie bis hin zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) gekennzeichnet sind, schwer Atemversagen und Funktionsstörungen mehrerer Organe erfordern einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation und sind mit einer hohen Mortalität verbunden.

Bisher ist die Pathogenese der SARS-CoV-2-Pneumonie nur unzureichend verstanden, doch die immun-inflammatorische Reaktion auf eine Infektion erweist sich zunehmend als entscheidend für die Entwicklung schwerer klinischer Manifestationen. Eine ausreichende Viruslast könnte die Immunzellen dazu anregen, entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin 1 und 6 (IL-1, IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF α) zu synthetisieren und Makrophagen anzulocken, die für die Sekretion mehrerer Chemokine verantwortlich sind könnte einen unregulierten „Zytokinsturm“ auslösen. Einige Berichte über histologische Analysen von Lungengewebeproben von COVID-19-Patienten zeigten unspezifische entzündliche Veränderungen mit dem Auftreten von Ödemen, hyaliner Membranen und einem entzündlichen Infiltrat, das hauptsächlich von Lymphozyten dominiert wird. Periphere Bluttests zeigen häufig eine Lymphozytopenie und eine hohe Neutrophilenzahl, insbesondere bei schweren Erkrankungen, mit einem hohen Wert des Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnisses (NLR) und einem relevanten Anstieg der zirkulierenden proinflammatorischen Zytokinspiegel.

Während Impfstoffe und Medikamente, die direkt auf das Virus abzielen, derzeit entwickelt werden und noch nicht verfügbar sind, könnte die Verhinderung der übermäßigen und unkontrollierten Freisetzung von Zytokinen und der Entzündungsreaktion der Schlüssel zur Vermeidung des Auftretens einer schweren Erkrankung sein.

Verschiedene klinische Studien untersuchen diesen Weg und evaluieren Immunmodulatoren und monoklonale Antikörper, die auf Mediatoren wie Interleukin 6 (IL-6) abzielen.

Obwohl die konventionell fraktionierte (1,8-2 Gy/Fraktion) und hypofraktionierte (> 3 Gy Fraktion) Strahlentherapie, die im Bereich neoplastischer Erkrankungen eingesetzt wird, ihre therapeutische Wirkung auch durch die Induktion entzündungsfördernder Moleküle entfaltet, wurde sie in den ersten Jahrzehnten ausführlich dokumentiert Im letzten Jahrhundert wurde festgestellt, dass die niedrig dosierte Strahlentherapie (LD-RT) potenziell wirksam und relativ sicher bei der Kontrolle akuter und/oder chronischer entzündlicher Erkrankungen (z. B. Hauterkrankungen wie Psoriasis, nekrotisierende Abszesse, Sehnenentzündungen, Impingementsyndrom).

Viele Studien berichteten über die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung nach einer einzigen Anwendung mit einer sofortigen Besserung der Symptome, die normalerweise innerhalb von 24 Stunden eintrat und oft endgültig oder lang anhaltend war. Eine niedrig dosierte Strahlentherapie übt ihre Wirkung auf mehrere Zellen aus, die an der Immunantwort beteiligt sind: Endothelzellen, polymorphkernige Leukozyten, Lymphozyten und Makrophagen. Dies gilt auch für eine Lungenentzündung.

Endothelzellen spielen eine entscheidende Rolle im Entzündungsprozess, sowohl für den „Homing“-Prozess von Leukozyten als auch für die Expression einer Vielzahl von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass eine Dosis von 0,5 Gy eine Überexpression des Tumorwachstumsfaktors β (TGF-β) induziert, der immunsuppressive Wirkung hat und zu einer Verringerung der Leukozytenadhäsion an Endothelzellen führt.

Das „Rollen“ der Leukozyten auf dem Endothel an den Stellen, an denen eine Entzündung vorliegt, stellt den ersten Schritt der Entzündungskaskade dar. Die Wirkungen von LD-RT wurden in vitro analysiert; Nach Bestrahlungsdosen von 0,3–0,6 Gy kam es 24 Stunden nach der Bestrahlung zu einer Verringerung der Adhäsion um 25–40 % im Vergleich zur Kontrolle.

Ionisierende Strahlung bei Dosen unter 1 Gy ist auch in der Lage, Makrophagen in Richtung des entzündungshemmenden Phänotyps M2 zu polarisieren. Umgekehrt führen Dosen über 1 Gy tendenziell zu einer Polarisierung hin zum proinflammatorischen Subtyp M1. Der Einsatz niedriger Strahlungsdosen scheint auf Makrophagen einzuwirken und auch deren zytotoxische Wirkung zu verringern, indem die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) reduziert wird, bis hin zur Hemmwirkung auf das Enzym Zytokin-induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthetase (iNOS).

Neutrophile spielen eine zentrale Rolle bei Lungenschäden, die durch das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) und SARS-CoV sowie bei COVID-19 verursacht werden, da sie in die Alveolen wandern, wo sie Proteinasen freisetzen und die angeborene Reaktion auslösen, was wiederum zur Zellentwicklung führt Schäden und klinische Präsentationen wie ARDs (30,31). Eine niedrig dosierte Strahlentherapie ist in der Lage, den Apoptoseprozess polymorphkerniger Granulozyten (Neutrophile) einzuleiten und so deren zytotoxische Aktivität zu reduzieren (32). Diese Behandlung kann daher über mehrere Wirkmechanismen eine entzündungshemmende Wirkung entfalten, wobei eine optimale und lang anhaltende Wirkung bei einer Dosis von 0,5 Gy nachgewiesen wurde (32).

In Ermangelung einer spezifischen Behandlung könnten, während laufende Studien pharmakologische Ansätze und Impfstoffe evaluieren, innovative Ansätze verfolgt werden, um der Notlage zu begegnen und eine zufriedenstellende Behandlung der Krankheit zu ermöglichen.

Eine Einzelfraktionsbestrahlung, bei der niedrige Dosen auf das gesamte beidseitige Lungenparenchym abgegeben werden (Gesamtlungenbehandlung), ist eine sinnvolle und konzeptionell gültige Option, um Entzündungen zu hemmen und kurzfristig eine sofortige Besserung der Symptome zu erreichen.

Im Gegensatz zu den meisten bisher im Rahmen der COVID-19-Infektion analysierten Medikamenten zeichnet sich die niedrig dosierte Strahlentherapie durch ein geringes Nebenwirkungsrisiko aus (betrachtet man die akute Phase als vernachlässigbar) und könnte daher aufgrund ihrer Sicherheit einen optimalen komplementären Therapieansatz darstellen und keine Wechselwirkung mit pharmakologischen Behandlungen. Darüber hinaus dauert diese Behandlung einschließlich Behandlungsplanung und -verwaltung weniger als eine Stunde.

BEHANDLUNGSLIEFERUNG

Der Patient wird in einer einzigen Sitzung einer Strahlenbehandlung beider Lungen unterzogen. Aus physikalisch-dosimetrischer Sicht wird der Behandlungsplan isozentrisch berechnet. Das Isozentrum wird in einer Tiefe von 10 cm in Bezug auf einen Orientierungspunkt der Vorderhaut positioniert, der speziell während der CT-Scan-Aufnahme definiert wurde. Der Behandlungsplan wird unter Verwendung einer Feld-in-Feld-Bestrahlungstechnik mit 2 Strahlen ausgearbeitet, die jeweils aus 3 Strahlbündeln bestehen: eines passt sich dem Volumen an, das sich durch die Vereinigung der Lungen mit einem Rand von 2 cm ergibt, die anderen beiden werden durch Abschirmung erhalten die Wirbelsäule und abwechselnd jeweils eine Lunge. Dieser Aufbau ermöglicht es, eine Dosisverteilung zu erhalten, bei der die Wirbelkörper eine Dosis von weniger als 55 cGy erhalten, wobei die durchschnittliche Lungendosis 70 cGy und die maximale Lungendosis weniger als 90 Centigray (cGy) beträgt. Es wird das Pinnacle ® Behandlungsplanungssystem (TPS) mit Collapsed Convolution-Berechnungsalgorithmus verwendet. Die verschreibungspflichtigen Dosen wurden anhand aktuell veröffentlichter Daten und Indikationen bestimmt und optimiert, um die Dosis auf die Wirbel zu minimieren.