COVID-19 폐렴 저선량 폐 방사선 요법(COLOR-19) (COLOR-19)

배경

2019년 12월 우한시(중국 후베이)에서 중증급성호흡기증후군 - 코로나바이러스 - 2(SARS-CoV-2) 감염 및 후속 임상 징후(COronaVIrus Disease 19, COVID-19)의 첫 번째 사례 이후, 전염 갑자기 중국의 다른 지역으로 퍼졌고 이후 모든 대륙으로 퍼졌습니다. 현재까지 전 세계적으로 1,521,252건의 사례가 확인되었습니다. 2020년 2월 말 롬바르디아에서 첫 번째 사례가 확인되면서 이탈리아는 곧 감염자 수가 기하급수적으로 증가한 첫 번째 유럽 국가가 되었습니다(현재까지 2020년 5월 3일-210,717건, 현재 100,179건 양성). 이 질병은 급속한 확산과 환자의 상당 부분에 대한 집중 치료실(ICU)의 입원 및 호흡 기능 지원의 필요성으로 인해 실제 건강 비상 사태로 바뀌었습니다. 그러나 COVID-19의 임상 양상은 비특이적이며 매우 이질적입니다. 많은 환자들이 무증상이거나 기침, 발열, 근육통을 동반한 전신 권태감, 후각 상실, 미지근증 등의 경미한 증상을 보입니다. 혈액 검사에서 가장 흔한 변화는 림프구 감소증, 혈소판 감소증, C 반응성 단백질 및 페리틴 증가를 포함합니다.

임상 데이터에 따르면 바이러스 감염은 3단계로 나눌 수 있습니다. II기, 상당하고 검출 가능한 바이러스 부하가 있는 경미한 증상 기간; 3기, 바이러스 부하가 높은 심각한 증상 기간.

최종 진단에는 비인두 면봉에서 SARS-CoV-2에 대한 실시간 PCR(RT-PCR) 방법을 사용한 양성 분자 검사가 필요합니다. 그러나, 이 기술은 기관지폐포 세척에 대한 반복이 필요할 수 있는 차선의 감도로 인해 어려움을 겪습니다. 따라서 흉부 CT는 민감도가 높고 RT-PCR 음성 환자에서도 시사점이 높은 소견을 발견할 수 있어 필수적이다.

감염의 대부분은 특별한 치료 없이 자연적으로 해결되지만 환자의 최대 20%는 병원 환경에서 치료가 필요한 호흡곤란, 빈호흡 및 저산소혈증을 특징으로 하는 폐렴과 함께 심각한 임상상을 나타낼 수 있습니다. 폐 침범은 일반적으로 대부분의 경우 양측, 말초 및 기저부이며 다초점 젖빛 유리 혼탁 및 간질 침윤으로 CT 스캔에 나타납니다. 완전한 해결에는 일반적으로 몇 주가 소요됩니다. 적극적인 치료에도 불구하고 사례의 약 5-10%는 종종 갑자기 호흡 부전, ARDS 및 중환자실 입원이 필요한 다기관 기능 장애와 같은 심각한 상태로 악화될 수 있으며 높은 사망률을 보입니다.

COVID-19의 병인에 대한 이해는 여전히 불완전하지만, 심각한 임상 사진의 발달을 결정하는 면역 반응의 중심 역할이 점차 정의되고 있습니다. 따라서 기관 손상은 감염의 직접적인 영향에 의해 유발될 수 없지만 높은 수준의 염증성 사이토카인(인터루킨 6(IL- 6) 종양괴사인자(TNF)와 인터페론γ(IFNγ)는 중증 또는 치명적인 질환을 보이는 환자에서 중요한 역할을 한다. 현재까지 COVID-19 치료에 대한 특정 적응증으로 승인된 약물은 없습니다. 현재 치료에는 프로테아제 억제제(로피나비르 및 리토나비르), 항인플루엔자 약물(오셀타미비르 및 아르비돌) 및 동정심 있는 뉴클레오타이드 유사체 사용을 포함하여 다른 바이러스 감염에 대해 승인된 항바이러스제가 포함됩니다. 여러 연구에서 면역 조절제(클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸) 또는 IL-6 수용체를 표적으로 하는 토실리주맙과 같은 단클론 항체를 사용하여 중증 COVID-19를 예방하거나 치료할 때 전 염증성 사이토카인 활성 억제의 가능한 효과를 평가하고 있습니다. 유망한 예비 결과에도 불구하고 진행 중인 임상 시험 결과를 기다리는 동안 많은 환자들이 즉각적인 치료를 필요로 합니다.

이론적 해석

대부분의 COVID-19 감염은 특별한 치료 없이 자연적으로 해결되지만 환자의 최대 20%는 호흡곤란, 빈호흡 및 저산소혈증을 특징으로 하는 간질성 폐포 폐렴과 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), ICU 입원이 필요한 호흡 부전 및 다기관 기능 장애 및 높은 사망률 부담.

현재까지 SARS-CoV-2 폐렴의 발병기전은 제대로 이해되지 않았지만 감염에 대한 면역 염증 반응은 심각한 임상 증상의 발달에 중추적인 역할을 하는 것으로 점진적으로 나타나고 있습니다. 적절한 바이러스 부하는 면역 세포를 자극하여 인터루킨 1 및 6(IL-1, IL-6), 종양 괴사 인자 α(TNF α)와 같은 전염증성 사이토카인을 합성하고 여러 케모카인의 분비를 담당하는 대식세포를 유인할 수 있습니다. 규제되지 않은 "사이토카인 폭풍"을 유발할 수 있습니다. COVID-19 환자의 폐 조직 표본에 대한 조직학적 분석에 대한 몇 가지 보고서는 부종, 투명막 및 주로 림프구에 의해 지배되는 염증 침윤의 출현과 함께 비특이적 염증 변화를 강조했습니다. 말초 혈액 검사는 종종 림프구 감소증을 나타내며 높은 호중구 수가 발견되며, 특히 중증 질환의 경우 호중구 대 림프구 비율(NLR) 값이 높고 순환 염증성 사이토카인 수치가 적절하게 증가합니다.

바이러스를 직접 표적으로 하는 백신과 약물이 현재 개발 중이며 아직 사용할 수 없지만 과도하고 제어되지 않는 사이토카인 방출과 염증 반응을 방지하는 것이 심각한 질병의 발생을 피하는 열쇠가 될 수 있습니다.

인터루킨 6(IL-6)과 같은 매개체를 표적으로 하는 단일 클론 항체와 면역 조절제를 평가하는 다양한 임상 시험이 이 경로를 탐색하고 있습니다.

종양 질환 분야에서 사용되는 기존의 분할(1.8-2 Gy/분획) 및 저분할(> 3 Gy 분율) 방사선 요법은 염증 유발 분자를 유도하는 치료 효과도 제공하지만, 처음 수십 년 동안 광범위하게 문서화되었습니다. 저선량 방사선 요법(LD-RT)이 급성 및/또는 만성 염증성 질환(예: 건선, 괴사성 농양, 건염, 충돌 증후군과 같은 피부 질환).

많은 연구에서 1회 적용 후 방사선 치료의 효과가 보고되었으며, 일반적으로 24시간 이내에 발생하고 종종 확정적이거나 오래 지속되는 증상의 즉각적인 개선이 있었습니다. 저선량 방사선 요법은 내피 세포, 다형핵 백혈구, 림프구 및 대식세포와 같은 면역 반응에 관여하는 여러 세포에 효과를 발휘합니다. 이것은 폐렴에도 해당됩니다.

내피 세포는 백혈구의 "귀소(homing)" 과정과 다양한 사이토카인 및 성장 인자의 발현 모두에 대해 염증 과정에서 중요한 역할을 합니다. 여러 연구에서 0.5Gy의 용량이 종양 성장 인자 β(TGF-β)의 과발현을 유도하여 면역억제 활성을 가지며 내피 세포에 대한 백혈구 부착을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

염증이 존재하는 부위의 내피에서 백혈구 "롤링"은 염증 캐스케이드의 초기 단계를 나타냅니다. LD-RT의 효과는 시험관 내에서 분석되었습니다. 0.3 - 0.6 Gy의 방사선 선량 후, 조사 후 24시간 후에 대조군에 비해 접착력이 25-40% 감소했습니다.

1Gy 미만의 이온화 방사선은 대식세포를 M2 항염증 표현형으로 분극화할 수도 있습니다. 반대로, 1Gy보다 큰 선량은 M1 전 염증성 하위 유형으로의 양극화를 유도하는 경향이 있습니다. 저선량의 방사선 사용은 대식세포에 작용하여 세포독성 작용을 감소시켜 산화질소(NO) 생성을 감소시켜 사이토카인 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 효소에 대한 억제 작용을 일으키는 것으로 보입니다.

호중구는 MERS(중동 호흡기 증후군) 및 SARS-CoV에 의해 유발된 폐 손상에서 중심적인 역할을 하며, COVID-19에서도 마찬가지입니다. 폐포로 이동하여 단백 분해 효소를 방출하고 선천적 반응을 유발하여 결과적으로 세포 발달을 유발하기 때문입니다. 손상 및 ARD(30,31)와 같은 임상 프리젠테이션. 저선량 방사선 요법은 다형핵 과립구(호중구)의 세포사멸 과정을 개시하여 세포독성 활성을 감소시킬 수 있습니다(32). 따라서 이 치료법은 여러 작용 메커니즘을 통해 항염증 활성을 발휘할 수 있으며, 0.5Gy의 선량에 대해 입증된 최적의 오래 지속되는 효과가 있습니다(32).

특정 치료법이 없는 상황에서 진행 중인 시험에서 약리학적 접근법과 백신을 평가하는 동안 비상 상황에 대처하고 만족스러운 질병 관리를 가능하게 하는 혁신적인 접근법을 수행할 수 있습니다.

양측 폐 실질 전체에 저선량을 전달하는 단일 분획 방사선 치료(전체 폐 치료)는 염증을 억제하고 단기간에 증상의 즉각적인 개선을 얻기 위한 합리적이고 개념적으로 유효한 옵션입니다.

COVID-19 감염의 틀에서 지금까지 분석된 대부분의 약물과 달리 저선량 방사선 요법은 부작용 위험이 적고(급성기를 고려하면 무시할 수 있음) 안전성으로 인해 최적의 보완적 치료 접근 방식을 나타낼 수 있습니다. 및 약리학적 치료와의 상호작용의 부재. 또한, 이 치료는 치료 계획 및 관리를 포함하여 1시간 미만이 소요됩니다.

치료 전달

환자는 단일 세션에서 양쪽 폐에 방사선 치료를 받게 됩니다. 물리적 선량계측 관점에서 치료 계획은 등심 방식으로 계산됩니다. 등각점은 CT 스캔 획득 중에 구체적으로 정의된 전방 피부 랜드마크와 관련하여 10cm 깊이에 배치됩니다. 치료 계획은 3개의 빔렛으로 각각 구성된 2개의 빔이 있는 필드 인 필드 방사선 조사 기술을 사용하여 정교화될 것입니다. 척추와 번갈아 하나씩 폐. 이 설정은 평균 폐 선량이 70cGy이고 최대 폐 선량이 90센티그레이(cGy) 미만인 55cGy 미만의 선량을 척추체가 받는 선량 분포를 얻을 수 있게 합니다. Collapsed Convolution 계산 알고리즘이 포함된 Pinnacle ® 치료 계획 시스템(TPS)이 사용됩니다. 처방 용량은 현재 발표된 데이터 및 적응증에 따라 결정되었으며 척추에 대한 용량을 최소화하도록 최적화되었습니다.