COVID-19 lungebetennelse Lavdose lungestrålebehandling (COLOR-19) (COLOR-19)

BAKGRUNN

Siden det første tilfellet av alvorlig akutt luftveissyndrom - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) infeksjon og dens påfølgende kliniske manifestasjon (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) i byen Wuhan (Hubei, Kina) i desember 2019, har smittefare spredte seg brått til forskjellige regioner i Kina og, senere, til alle kontinenter. Til dags dato er 1 521 252 tilfeller bekreftet over hele verden. Med det første tilfellet konstatert i Lombardia i slutten av februar 2020, ble Italia snart det første europeiske landet som møtte den eksponentielle veksten i antall infiserte mennesker (til dags dato - 3. mai 2020-210.717 totale tilfeller, for tiden positive 100.179). Sykdommen ble til en faktisk helsenød på grunn av den raske spredningen og behovet for sykehusinnleggelse og respirasjonsfunksjonsstøtte på intensivavdelingen (ICU) for en betydelig del av pasientene. Imidlertid er den kliniske presentasjonen av COVID-19 uspesifikk og ekstremt heterogen. Mange pasienter er asymptomatiske eller viser milde symptomer, som inkluderer hoste, feber, generell ubehag med myalgi, anosmi og ageusia. De vanligste endringene i blodprøver inkluderer lymfopeni, trombocytopeni og økt C-reaktivt protein og ferritin.

Som fremkommet av kliniske data, kan virusinfeksjonen deles inn i tre forskjellige faser: stadium I, asymptomatisk inkubasjonsperiode med liten eller uoppdagbar virusmengde; stadium II, mild symptomatisk periode med betydelig og detekterbar viral belastning; stadium III, alvorlig symptomatisk periode med høy virusmengde.

Den definitive diagnosen krever en positiv molekylær test med sanntids PCR (RT-PCR) metode for SARS-CoV-2 på nasofaryngeal vattpinne. Imidlertid lider denne teknikken av suboptimal følsomhet, noe som kan kreve repetisjon på bronkoalveolær lavage. Utførelse av CT-thorax er derfor essensielt, siden den er preget av høy sensitivitet og kan oppdage svært suggestive funn selv hos pasienter med negativ RT-PCR.

Selv om flertallet av infeksjonene går over spontant uten behov for spesifikk terapi, kan opptil 20 % av pasientene utvikle alvorlige kliniske bilder med lungebetennelse preget av dyspné, takypné og hypoksemi som krever behandling på sykehus. Pulmonal involvering er typisk bilateral, perifer og basal i de fleste tilfeller, og presenteres på CT-skanning med multifokale slipte glassopaciteter og interstitielle infiltrasjoner; fullstendig løsning tar vanligvis flere uker. Til tross for aktiv behandling, kan ca. 5-10 % av tilfellene utløses, ofte plutselig, til kritiske tilstander, inkludert respirasjonssvikt, ARDS og multiorgandysfunksjon som krever innleggelse på intensivavdeling og er belastet med høy dødelighet.

Selv om forståelsen av patogenesen til COVID-19 fortsatt er ufullstendig, blir den sentrale rollen til immunresponsen i å bestemme utviklingen av alvorlige kliniske bilder stadig mer definert. Organskade kan derfor ikke induseres av den direkte effekten av infeksjonen, men medieres av en ukontrollert immunrespons som resulterer i utviklingen av en "cytokinstorm", som antydet av de høye nivåene av inflammatoriske cytokiner (blant annet interleukin 6 (IL- 6), tumornekrosefaktor (TNF) og interferon y (IFNγ) spiller en stor rolle) hos pasienter som viser alvorlig eller dødelig sykdom. Til dags dato har ingen legemidler blitt godkjent med en spesifikk indikasjon for behandling av COVID-19. Den nåværende behandlingen omfatter antivirale midler godkjent for andre virusinfeksjoner, inkludert proteasehemmere (lopinavir og ritonavir), anti-influensamedisiner (oseltamivir og arbidol) og medfølende bruk av nukleotidanaloger. Flere studier evaluerer den mulige effektiviteten av hemming av pro-inflammatorisk cytokinaktivitet for å forebygge eller behandle alvorlig COVID-19, gjennom bruk av immunmodulatorer (klorokin og hydroksyklorokin) eller monoklonale antistoffer som tocilizumab, som retter seg mot IL-6-reseptoren. Til tross for lovende foreløpige resultater, trenger en mengde pasienter en umiddelbar behandling mens resultatene av pågående kliniske studier avventes.

RASIONAL

Selv om de fleste COVID-19-infeksjoner går over spontant uten behov for spesifikk behandling, kan opptil 20 % av pasientene utvikle alvorlige kliniske bilder med interstitiell-alveolær pneumoni preget av dyspné, takypné og hypoksemi opp til akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), alvorlig respirasjonssvikt og multiorgandysfunksjon som krever sykehusinnleggelse på intensivavdelingen og belastet med høy dødelighet.

Til dags dato er patogenesen til SARS-CoV-2-lungebetennelse dårlig forstått, men den immuninflammatoriske responsen på infeksjon viser seg gradvis som sentral i utviklingen av alvorlige kliniske manifestasjoner. En tilstrekkelig viral belastning kan stimulere immuncellene til å syntetisere pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin 1 og 6 (IL-1, IL-6), tumornekrosefaktor α (TNF α) og tiltrekke makrofager, ansvarlige for utskillelsen av flere kjemokiner som kan utløse en uregulert "cytokinstorm". Noen få rapporter om histologisk analyse av lungevevsprøver fra COVID-19-pasienter fremhevet uspesifikke inflammatoriske endringer med utseende av ødem, hyaline membraner og et inflammatorisk infiltrat dominert hovedsakelig av lymfocytter. Perifere blodprøver avslører ofte lymfocytopeni og et høyt nøytrofiltall er funnet, spesielt ved alvorlig sykdom, med høy verdi av nøytrofil-lymfocytt-ratio (NLR), og en relevant økning i sirkulerende pro-inflammatoriske cytokinnivåer.

Mens vaksiner og medisiner som er direkte rettet mot viruset for tiden utvikles og ennå ikke er tilgjengelige, kan det å forhindre overdreven og ukontrollert cytokinfrigjøring og inflammatorisk respons være nøkkelen til å unngå forekomsten av alvorlig sykdom.

Ulike kliniske studier utforsker denne veien, og evaluerer immunmodulatorer og monoklonale antistoffer rettet mot mediatorer som interleukin 6(IL-6).

Selv om konvensjonell fraksjonert (1,8-2 Gy/fraksjon) og hypofraksjonert (> 3 Gy fraksjon) strålebehandling, brukt innen neoplastiske sykdommer, gir sin terapeutiske effekt også induserer pro-inflammatoriske molekyler, har den blitt dokumentert mye i de første tiårene av forrige århundre at lavdosestrålebehandling (LD-RT) er potensielt effektiv og relativt trygg i kontroll av akutte og/eller kroniske inflammatoriske sykdommer (f. hudsykdommer som psoriasis, nekrotiserende abscesser, senebetennelse, impingement-syndrom).

Mange studier rapporterte effektiviteten av strålebehandling etter en enkelt applikasjon, med en umiddelbar forbedring av symptomene, vanligvis oppstått innen 24 og ofte definitivt eller langvarig. Lavdosestrålebehandling utøver sin effekt på flere celler som er involvert i immunresponsen: endotelceller, polymorfonukleære leukocytter, lymfocytter og makrofager. Dette gjelder også for lungebetennelse.

Endotelceller spiller en avgjørende rolle i betennelsesprosessen, både for "homing"-prosessen til leukocytter, og for ekspresjonen av en lang rekke cytokiner og vekstfaktorer. Ulike studier har vist at en dose på 0,5 Gy induserer et overuttrykk av tumorvekstfaktor β (TGF-β), som har immunsuppressiv aktivitet og fører til reduksjon i leukocyttadhesjon på endotelceller.

Leukocytten som "ruller" på endotelet på stedene der betennelse er til stede, representerer det første trinnet i den inflammatoriske kaskaden. Effektene av LD-RT ble analysert in vitro; etter stråledoser på 0,3 - 0,6 Gy var det 25-40 % reduksjon i adhesjon sammenlignet med kontroll etter 24 timer etter bestråling.

Ioniserende stråling ved doser under 1 Gy er også i stand til å polarisere makrofager mot den antiinflammatoriske fenotypen M2. Motsatt har doser større enn 1 Gy en tendens til å indusere polarisering mot M1 pro-inflammatorisk subtype. Bruk av lave doser stråling ser ut til å virke på makrofager og redusere deres cytotoksiske virkning, redusere produksjonen av nitrogenoksid (NO) til den hemmende virkningen på enzymet cytokininduserbar nitrogenoksidsyntetase (iNOS).

Nøytrofiler spiller en sentral rolle i lungeskade indusert av Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS) og SARS-CoV, og likeledes i COVID-19, når de migrerer inn i alveolene hvor de frigjør proteinaser og utløser den medfødte responsen, med påfølgende utvikling av celle skader og kliniske presentasjoner som ARDs (30,31). Lavdosestrålebehandling er i stand til å sette i gang den apoptotiske prosessen til polymorfonukleære granulocytter (nøytrofiler), og dermed redusere deres cytotoksiske aktivitet (32). Denne behandlingen kan derfor utøve en antiinflammatorisk aktivitet gjennom flere virkningsmekanismer, med en optimal og langvarig effekt påvist for en dose på 0,5 Gy (32).

I mangel av en spesifikk behandling, mens pågående utprøving evaluerer farmakologiske tilnærminger og vaksiner, kan innovative tilnærminger iverksettes for å møte nødssituasjonen og tillate en tilfredsstillende behandling av sykdommen.

En enkelt fraksjon strålebehandling som leverer lave doser til hele det bilaterale lungeparenkymet (hellungebehandling) er et rimelig og konseptuelt gyldig alternativ for å hemme betennelse og oppnå en umiddelbar forbedring av symptomene på kort sikt.

I motsetning til de fleste legemidlene som er analysert så langt innenfor rammen av COVID-19-infeksjon, er lavdosestrålebehandling preget av en liten risiko for bivirkninger (ubetydelig, med tanke på den akutte fasen) og kan derfor representere en optimal komplementær terapeutisk tilnærming på grunn av sikkerheten. og fravær av interaksjon med farmakologiske behandlinger. Dessuten krever denne behandlingen mindre enn én time inkludert behandlingsplanlegging og administrering.

BEHANDLINGSLEVERING

Pasienten vil gjennomgå strålebehandling på begge lungene i en enkelt økt. Fra et fysisk-dosimetrisk synspunkt vil behandlingsplanen beregnes på en isosentrisk måte. Isosenteret vil bli plassert i en dybde på 10 cm i forhold til et fremre hudlandmerke spesifikt definert under CT-skanning. Behandlingsplanen vil bli utarbeidet ved å bruke en felt i feltbestrålingsteknikk, med 2 stråler hver sammensatt av 3 stråler: en tilpasset volumet som er resultatet av foreningen av lungene med en 2 cm margin, de to andre vil bli oppnådd ved skjerming ryggraden og vekselvis en lunge hver. Dette oppsettet gjør det mulig å oppnå en dosefordeling der ryggvirvellegemene mottar en dose lavere enn 55 cGy med en gjennomsnittlig lungedose på 70 cGy og maksimal lungedose lavere enn 90 centigray (cGy). Pinnacle ® behandlingsplanleggingssystem (TPS) med Collapsed Convolution-beregningsalgoritme vil bli brukt. Reseptbelagte doser ble bestemt i henhold til data og indikasjoner som for tiden er publisert og optimalisert for å minimere dosen til ryggvirvlene.