Neumonitis por COVID-19 Radioterapia pulmonar de dosis baja (COLOR-19) (COLOR-19)

FONDO

Desde el primer caso de infección por Síndrome Respiratorio Agudo Severo - Coronavirus - 2 (SARS-CoV-2) y su posterior manifestación clínica (COronaVIrus Disease 19, COVID-19) en la ciudad de Wuhan (Hubei, China) en diciembre de 2019, el contagio se extendió abruptamente a diferentes regiones de China y, posteriormente, a todos los continentes. Hasta la fecha se han confirmado 1 521 252 casos en todo el mundo. Con el primer caso comprobado en Lombardía a fines de febrero de 2020, Italia pronto se convirtió en el primer país europeo en enfrentar el crecimiento exponencial en el número de personas infectadas (hasta la fecha -3 de mayo de 2020-210,717 casos totales, actualmente positivos 100,179). La enfermedad se convirtió en una emergencia sanitaria real debido a la rápida propagación y la necesidad de hospitalización y soporte de la función respiratoria en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para una fracción importante de los pacientes. Sin embargo, la presentación clínica de COVID-19 es inespecífica y extremadamente heterogénea. Muchos pacientes son asintomáticos o presentan síntomas leves, que incluyen tos, fiebre, malestar general con mialgias, anosmia y ageusia. Los cambios más comunes en los análisis de sangre incluyen linfopenia, trombocitopenia y aumento de la proteína C reactiva y la ferritina.

Como surge de los datos clínicos, la infección viral podría dividirse en tres fases diferentes: etapa I, período de incubación asintomático con carga viral pequeña o indetectable; etapa II, período sintomático leve con carga viral considerable y detectable; etapa III, período sintomático severo con alta carga viral.

El diagnóstico definitivo requiere una prueba molecular positiva con método Real Time PCR (RT-PCR) para SARS-CoV-2 en hisopado nasofaríngeo. Sin embargo, esta técnica adolece de una sensibilidad subóptima, que puede requerir repetición en el lavado broncoalveolar. Por tanto, la realización de una TC de tórax es fundamental, ya que se caracteriza por una alta sensibilidad y puede detectar hallazgos muy sugestivos incluso en pacientes con RT-PCR negativa.

Aunque la mayoría de las infecciones se resuelven espontáneamente sin necesidad de una terapia específica, hasta un 20% de los pacientes pueden desarrollar cuadros clínicos graves con neumonía caracterizados por disnea, taquipnea e hipoxemia que requieren tratamiento en un ámbito hospitalario. La afectación pulmonar suele ser bilateral, periférica y basal en la mayoría de los casos, presentándose en la tomografía computarizada con opacidades en vidrio deslustrado multifocales e infiltraciones intersticiales; la resolución completa suele tardar varias semanas. A pesar del tratamiento activo, alrededor del 5-10% de los casos pueden precipitar, a menudo repentinamente, en condiciones críticas que incluyen insuficiencia respiratoria, ARDS y disfunción multiorgánica que requieren ingreso en la UCI y están cargadas de alta mortalidad.

Si bien la comprensión de la patogenia de la COVID-19 aún es incompleta, cada vez se define más el papel central de la respuesta inmune en la determinación del desarrollo de cuadros clínicos graves. Por lo tanto, el daño orgánico no podría ser inducido por el efecto directo de la infección, sino mediado por una respuesta inmunitaria descontrolada que resultaría en el desarrollo de una "tormenta de citocinas", como sugieren los altos niveles de citocinas inflamatorias (entre las que se encuentra la interleucina 6 (IL- 6), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón γ (IFNγ) juegan un papel importante) en pacientes que presentan una enfermedad grave o mortal. Hasta la fecha no se ha aprobado ningún fármaco con indicación específica para el tratamiento de la COVID-19. El tratamiento actual abarca agentes antivirales aprobados para otras infecciones virales, incluidos los inhibidores de la proteasa (lopinavir y ritonavir), medicamentos contra la influenza (oseltamivir y arbidol) y el uso compasivo de análogos de nucleótidos. Varios estudios están evaluando la posible eficacia de la inhibición de la actividad de las citocinas proinflamatorias en la prevención o el tratamiento de la COVID-19 grave, mediante el uso de inmunomoduladores (cloroquina e hidroxicloroquina) o anticuerpos monoclonales como el tocilizumab, que se dirige al receptor de la IL-6. A pesar de los resultados preliminares prometedores, una multitud de pacientes necesitan un tratamiento inmediato mientras se esperan los resultados de los ensayos clínicos en curso.

RAZÓN FUNDAMENTAL

Aunque la mayoría de las infecciones por COVID-19 se resuelven espontáneamente sin necesidad de terapia específica, hasta un 20% de los pacientes pueden desarrollar cuadros clínicos graves con neumonía intersticial-alveolar caracterizada por disnea, taquipnea e hipoxemia hasta un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), grave insuficiencia respiratoria y disfunción multiorgánica que requieren hospitalización en la UCI y cargan con una alta mortalidad.

Hasta la fecha, la patogénesis de la neumonía por SARS-CoV-2 es poco conocida, pero la respuesta inmunoinflamatoria a la infección está emergiendo progresivamente como fundamental en el desarrollo de manifestaciones clínicas graves. Una carga viral adecuada podría estimular a las células inmunes a sintetizar citocinas proinflamatorias como interleucina 1 y 6 (IL-1, IL-6), factor de necrosis tumoral α (TNF α) y atraer macrófagos, responsables de la secreción de varias quimiocinas que podría desencadenar una "tormenta de citoquinas" no regulada. Algunos informes de análisis histológicos de muestras de tejido pulmonar de pacientes con COVID-19 destacaron cambios inflamatorios inespecíficos con la aparición de edema, membranas hialinas y un infiltrado inflamatorio dominado principalmente por linfocitos. Los análisis de sangre periférica a menudo revelan linfocitopenia y se encuentra un recuento elevado de neutrófilos, especialmente en caso de enfermedad grave, con un valor elevado de la relación neutrófilos a linfocitos (NLR), y un aumento relevante en los niveles de citocinas proinflamatorias circulantes.

Si bien actualmente se están desarrollando vacunas y medicamentos que atacan directamente al virus y aún no están disponibles, prevenir la liberación excesiva e incontrolada de citocinas y la respuesta inflamatoria podría ser la clave para evitar la aparición de enfermedades graves.

Diferentes ensayos clínicos están explorando este camino, evaluando inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales dirigidos a mediadores como la interleucina 6 (IL-6).

Aunque la radioterapia convencionalmente fraccionada (1,8-2 Gy/fracción) e hipofraccionada (fracción > 3 Gy), utilizada en el campo de las enfermedades neoplásicas, aporta su efecto terapéutico induciendo también moléculas proinflamatorias, ha sido ampliamente documentada en las primeras décadas de el siglo pasado que la radioterapia en dosis bajas (LD-RT) es potencialmente eficaz y relativamente segura en el control de enfermedades inflamatorias agudas y/o crónicas (p. enfermedades de la piel como psoriasis, abscesos necrosantes, tendinitis, síndrome de pinzamiento).

Muchos estudios informaron la efectividad del tratamiento con radiación después de una sola aplicación, con una pronta mejoría de los síntomas, que generalmente ocurre dentro de las 24 horas y, a menudo, es definitiva o duradera. La radioterapia a dosis bajas ejerce su efecto sobre varias células implicadas en la respuesta inmune: células endoteliales, leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos. Esto es cierto también para la neumonía.

Las células endoteliales desempeñan un papel crucial en el proceso de inflamación, tanto para el proceso de "ubicación" de los leucocitos como para la expresión de una amplia variedad de citoquinas y factores de crecimiento. Diferentes estudios han demostrado que una dosis de 0,5 Gy induce una sobreexpresión del factor de crecimiento tumoral β (TGF-β), que tiene actividad inmunosupresora y conduce a una reducción de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales.

El "rodamiento" de leucocitos sobre el endotelio en los sitios donde está presente la inflamación representa el paso inicial de la cascada inflamatoria. Los efectos de LD-RT se analizaron in vitro; después de dosis de radiación de 0,3 a 0,6 Gy, hubo una reducción del 25 al 40 % en la adhesión en comparación con el control después de 24 horas desde la irradiación.

Las radiaciones ionizantes a dosis inferiores a 1 Gy también son capaces de polarizar los macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio M2. Por el contrario, las dosis superiores a 1 Gy tienden a inducir la polarización hacia el subtipo proinflamatorio M1. El uso de bajas dosis de radiación parece actuar sobre los macrófagos reduciendo también su acción citotóxica, reduciendo la producción de óxido nítrico (NO) hasta la acción inhibitoria sobre la enzima óxido nítrico sintetasa inducible por citoquinas (iNOS) .

Los neutrófilos juegan un papel central en el daño pulmonar inducido por el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) y el SARS-CoV, y también en el COVID-19, ya que migran a los alvéolos donde liberan proteinasas y desencadenan la respuesta innata, con el consiguiente desarrollo de células. daño y presentaciones clínicas como ERA (30,31). La radioterapia en dosis bajas es capaz de iniciar el proceso apoptótico de los granulocitos polimorfonucleares (neutrófilos), reduciendo así su actividad citotóxica (32). Por lo tanto, este tratamiento puede ejercer una actividad antiinflamatoria a través de varios mecanismos de acción, con un efecto óptimo y duradero demostrado para una dosis de 0,5 Gy (32).

A falta de un tratamiento específico, mientras en los ensayos en curso se evalúan enfoques farmacológicos y vacunas, se podrían emprender enfoques innovadores para enfrentar la emergencia y permitir un manejo satisfactorio de la enfermedad.

Un tratamiento de radiación de fracción única que administra dosis bajas a todo el parénquima pulmonar bilateral (tratamiento de pulmón completo) es una opción razonable y conceptualmente válida para inhibir la inflamación y obtener una pronta mejoría de los síntomas a corto plazo.

A diferencia de la mayoría de los fármacos analizados hasta ahora en el marco de la infección por COVID-19, la radioterapia en dosis bajas se caracteriza por un riesgo de efectos secundarios menor (insignificante, considerando la fase aguda) y, por tanto, podría representar un abordaje terapéutico complementario óptimo por su seguridad y ausencia de interacción con tratamientos farmacológicos. Además, este tratamiento requiere menos de una hora, incluida la planificación y administración del tratamiento.

ENTREGA DEL TRATAMIENTO

El paciente se someterá a un tratamiento de radiación en ambos pulmones en una sola sesión. Desde el punto de vista físico-dosimétrico, el plan de tratamiento se calculará de forma isocéntrica. El isocentro se colocará a una profundidad de 10 cm con respecto a un punto de referencia de la piel anterior definido específicamente durante la adquisición de la tomografía computarizada. El plan de tratamiento se elaborará mediante una técnica de irradiación de campo en campo, con 2 haces cada uno compuesto por 3 haces: uno conformado al volumen resultante de la unión de los pulmones con un margen de 2 cm, los otros dos se obtendrán por blindaje la columna vertebral y alternativamente un pulmón cada uno. Este montaje permite obtener una distribución de dosis en la que los cuerpos vertebrales reciben una dosis inferior a 55 cGy con una dosis pulmonar media de 70 cGy y una dosis pulmonar máxima inferior a 90 centigray (cGy). Se utilizará el sistema de planificación de tratamiento (TPS) Pinnacle ® con algoritmo de cálculo de convolución colapsada. Las dosis de prescripción se determinaron de acuerdo con los datos e indicaciones publicados actualmente y se optimizaron para minimizar la dosis en las vértebras.