抗凝治疗对 COVID-19 住院患者临床结局的安全性和有效性
2022年2月4日 更新者：Rahul Sakhuja, M.D.、Massachusetts General Hospital
在 D-二聚体升高的 COVID-19 患者中进行抗凝治疗的随机、开放标签试验
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 全球大流行已在 170 多个国家/地区造成相当大的发病率和死亡率。
年龄的增加和心血管合并症的负担与 COVID-19 患者的预后较差有关。
此外，更严重疾病的血清学标志物，包括凝血异常和血小板减少症，在因严重 COVID-19 感染住院的患者中并不少见，在院内死亡的患者中更为常见。
随着 COVID-19 大流行的持续蔓延，迫切需要确定安全、有效且广泛可用的疗法，这些疗法可以扩大规模并迅速纳入临床实践。
了解与凝血功能异常和心脏损伤相关的死亡风险增加的推定机制对于指导有前途的治疗干预研究至关重要。
已发表的和轶事报道表明，内皮功能障碍和血栓形成在 COVID-19 重症患者中很常见，包括肺、心脏、肝脏和肾脏弥漫性微血管血栓形成的报告。
众所周知，患有心血管疾病 (CVD) 和 CVD 危险因素的患者存在内皮功能障碍和血栓形成风险增加。
最近对来自中国武汉的 COVID-19 住院患者进行的一项研究发现，D-二聚体水平升高超过 1 微克/毫升与院内死亡风险高 18 倍相关，这强调了凝血活动增加作为潜在疾病的重要性可能导致终末器官损伤的可改变风险标记。
鉴于心血管疾病患者内皮功能障碍与血栓形成之间的确定联系，以及脓毒症患者凝血障碍与不良后果之间的关联，凝血活性增加、终末器官损伤和死亡风险之间的关联可能代表了一个可改变的风险因素COVID-19 重症患者。
因此，我们建议对 D-二聚体升高的 COVID-19 患者进行一项随机、开放标签的治疗性抗凝试验，以评估疗效和安全性。
研究概览
详细说明
通过与初级保健团队讨论和审查电子病历确定为合格的患者将按照上文“受试者登记”和“获得同意的程序”中所述进行接触和同意。
出于研究目的，将在以下时间点抽取 20mL 血液并储存用于生物样本库：基线时（即入组后和随机化前）、随机化后 5-7 天和出院当天。
登记和采血后，患者将随机接受治疗性抗凝治疗（大多数受试者使用 LMWH，但患有病态肥胖或中度至重度肾功能不全的受试者使用 UFH，如下所述）或标准护理。
根据 MGH COVID-19 治疗指南文件，风险分层推荐每日全血细胞计数 (CBC)、综合代谢组 (CMP)、肌酸激酶 (CPK)、铁蛋白、C 反应蛋白 (CRP) 和红细胞沉降率（ESR）。 此外，如果在 ICU 中，建议每隔一天检查一次 PT、PTT、纤维蛋白原和 D-二聚体，如果升高则每天检查一次。 鉴于根据我们研究的纳入标准（即 D-二聚体 >1ug/mL），我们所有的患者都属于第 3 类，并且所有上述标记物都将用于临床目的，因此也将是记录用于研究目的。 对于临床风险分层，如果升高则每天检查 LDH，如果升高则每 2-3 天检查一次肌钙蛋白。 如果有临床指征，将在 2 类或 3 类疾病严重程度的患者中测量降钙素原并获得 IL-6。 如果出于临床目的进行测量，LDH、肌钙蛋白、降钙素原和 IL-6 将被记录用于研究目的。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
300
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Rahul Sakhuja, MD
- 电话号码：617-643-2403
- 邮箱：rsakhuja@partners.org
研究联系人备份
- 姓名：Abdurahman Khalil
- 电话号码：617-643-1452
- 邮箱：akhalil1@mgh.harvard.edu
学习地点
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-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- 招聘中
- Abdurahman Khalil
-
接触：
- Rahul Sakhuja, MD
- 电话号码：617-643-2403
- 邮箱：rsakhuja@partners.org
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接触：
- Abdurahman Khalil
- 电话号码：617-643-1452
- 邮箱：akhalil1@mgh.harvard.edu
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
包含：
- 入院时或住院期间 COVID-19 呈阳性（在过去 5 天内接受过检测）且症状与 COVID-19 一致，包括发烧（≥ 38C，100.4F）、肺炎、下呼吸道疾病症状（例如咳嗽、呼吸困难） )、嗅觉或味觉丧失、肌痛、咽炎或腹泻
- 入住普通医疗楼层或重症监护病房 (ICU) 且无严重 ARDS（P/F 比值<100）
- D-二聚体升高 (>1.5g/mL)
- 年龄>18岁且不超过90岁
- 纤维蛋白原 >100
- 血小板 >50,000
- 6 个月内无既往颅内出血或近期缺血性卒中或 TIA
- D-二聚体 > 1500 纳克/毫升
- 没有其他抗凝治疗的临床指征（例如，深静脉血栓形成 [DVT]、肺栓塞 [PE]、房颤、急性冠脉综合征或体外膜氧合）
排除：
- 根据国际血栓形成和止血学会对显性 DIC 的定义，弥散性血管内凝血 (DIC)
- 血红蛋白 (Hgb) <8 g/dl
- 对肝素或肝素制剂过敏，包括肝素诱导的血小板减少症
- 血小板减少症：血小板<50,000 血小板/ul
- 不受控制或活动性/近期出血，包括颅内出血、活动性出血迹象（例如，30 天内输血）、过去 6 个月内的任何胃肠道出血或过去 1 个月内的内出血
- 高出血风险：3 个月内明显的闭合性头部或面部外伤、创伤性或长时间 CPR（>10 分钟）或使用双重抗血小板治疗
- 已知或疑似怀孕
- 最近（<48 小时）或计划的脊髓或硬膜外麻醉或穿刺
- 如果患者正在服用其他抗凝剂、抗组胺药、非甾体类抗炎药（即 阿司匹林）或羟氯喹
- 不受控制的高血压
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗性抗凝组
通过与初级保健团队讨论和审查电子病历确定为合格的患者将按照上文“受试者登记”和“获得同意的程序”中所述进行接触和同意。 出于研究目的，将在以下时间点抽取 20 毫升血液并储存用于生物样本库：基线时（即入组后和随机化前）、随机化后 5-7 天和出院当天。 基线采集的血样也将用于对育龄妇女进行妊娠试验。 入组和采血后，患者将被随机分配接受治疗性抗凝治疗（大多数受试者使用 LMWH，但患有病态肥胖或中度至重度肾功能不全的受试者使用 UFH，如下所述）或标准抗凝治疗。 分配到治疗性抗凝组的患者将接受更高剂量的肝素。 |
鉴于心血管疾病患者的内皮功能障碍和血栓形成之间已确定的联系 9、10 以及凝血病和脓毒症患者的不良结果之间的关联 11，凝血活性增加、终末器官损伤和死亡风险之间的关联可能代表一个可改变的风险因素在 COVID-19 重症患者中。
因此，我们建议对 D-二聚体升高的 COVID-19 患者进行一项随机、开放标签的治疗性抗凝试验，以评估疗效。
大多数患者将接受低分子肝素，但是，对于病态肥胖或中度至重度肾功能不全的患者，将给予普通肝素 (UFH)。
其他名称：
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有源比较器：标准护理抗凝组
通过与初级保健团队讨论和审查电子病历确定为合格的患者将按照上文“受试者登记”和“获得同意的程序”中所述进行接触和同意。 出于研究目的，将在以下时间点抽取 20 毫升血液并储存用于生物样本库：基线时（即入组后和随机化前）、随机化后 5-7 天和出院当天。 基线采集的血样也将用于对育龄妇女进行妊娠试验。 在登记和采血后，患者将被随机分配接受治疗性抗凝或标准护理抗凝。 那些被分配到标准护理抗凝组的人将根据 Mass General 指南接受正常剂量的肝素。 |
鉴于心血管疾病患者的内皮功能障碍和血栓形成之间已确定的联系 9、10 以及凝血病和脓毒症患者的不良结果之间的关联 11，凝血活性增加、终末器官损伤和死亡风险之间的关联可能代表一个可改变的风险因素在 COVID-19 重症患者中。
因此，我们建议对 D-二聚体升高的 COVID-19 患者进行一项随机、开放标签的治疗性抗凝试验，以评估疗效。
大多数患者将接受低分子肝素，但是，对于病态肥胖或中度至重度肾功能不全的患者，将给予普通肝素 (UFH)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有死亡、心脏骤停、有症状的深静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、心肌梗死或血液动力学休克的复合疗效终点的患者人数。
大体时间：12周
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目标 1 - 死亡、心脏骤停、有症状的深静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、心肌梗塞或血液动力学休克的风险。
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12周
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根据国际血栓形成与止血学会 (ISTH) 的定义，发生大出血事件的患者人数。
大体时间：12周
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目标 2 - 根据国际血栓形成和止血学会 (ISTH) 定义的大出血事件风险。
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12周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Rahul Sakhuja, MD、Massachusetts General Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年5月15日
初级完成 (预期的)
2022年6月1日
研究完成 (预期的)
2022年6月1日
研究注册日期
首次提交
2020年5月1日
首先提交符合 QC 标准的
2020年5月6日
首次发布 (实际的)
2020年5月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年2月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年2月4日
最后验证
2022年2月1日
更多信息
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