UCB-NK细胞输注治疗晚期胃癌和胃食管癌的安全性和有效性研究

1 实验设计 本研究为开放式、单次输注、细胞输注剂量/方法探索研究。

1.1 筛选期（28天） 筛选访问在研究开始前28天内完成。 筛选访视期间必须完成以下研究过程，以确保患者对本研究的依从性（如果入组受试者，筛选期间收集的数据将作为基线数据）。

1. 签署知情同意书（包括同意提供肿瘤组织样本）；
2. 记录人口统计信息（包括年龄、国籍、性别）；
3. 记录既往病史（包括吸烟史）；
4. 记录生命体征；
5. 测量身高和体重（包括 BMI）；
6. ECOG 评分；
7. 身体检查；
8. 胃镜检查； 9.12导联心电图检查；

10.心脏彩超； 11.实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血、妊娠试验[仅限育龄妇女]、传染病）； 12.影像学检查（CT或MRI，推荐增强扫描，MRI用于对增强剂过敏的患者）； 13.检查纳入/排除标准； 14.记录不良事件和伴随用药； 15.免疫原性检测； 16.生物标志物检测。

* 如果这些测试已在首次应用前 28 天内进行，则无需重复，除非研究者认为患者的肿瘤负荷发生变化/或病情需要。

1.2 预处理期（第 8 天到第 7 天）

1. 记录生命体征；
2. 测量身高和体重（包括 BMI）；
3. ECOG 评分。

1.3 细胞输注阶段

1. 记录生命体征；
2. 身体检查； 3.12导联心电图检查；

4.ECOG评分； 5.实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血、妊娠试验[仅限育龄妇女]、传染病）； 6.影像学检查； 7.免疫原性检测； 8.生物标志物检测； 9.药代动力学采血； 10.行政； 11. 记录不良事件和合并用药。

1.4 住院观察期

1. 记录生命体征；
2. 身体检查；
3. 免疫原性检测；
4. 药代动力学采血；
5. 记录不良事件和合并用药。

1.5 随访（安全性和有效性初步评估）

输液后患者需在第1、2、3、4、6、12个月（±7天）回院定期检查，12个月后每6个月（±1个月）回院定期检查):

1.记录生命体征； 2.体格检查； 3.12导联心电图检查； 4.ECOG评分； 5.实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血、妊娠试验[仅限育龄妇女]、传染病）； 6.影像学检查； 7.胃镜检查（由研究者决定是否需要）； 8.免疫原性检测； 9.生物标志物检测； 10.药代动力学采血； 11.记录不良事件和合并用药。

1.6 组访（确定后7日内） 无论因何原因组定，组访均应在组确定后7日内进行，组检具体时间由组委会确定。研究员根据具体时间。

1. 记录生命体征；
2. 身体检查； 3.12导联心电图检查；

4.ECOG评分； 5.实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血、妊娠试验[仅限育龄妇女]、传染病）； 6.影像学检查； 7.胃镜检查（由研究者决定是否需要）； 8.免疫原性检测； 9.生物标志物检测； 10.药代动力学采血； 11.记录不良事件和合并用药。

2 研究评价

2.1 疗效终点

2.1.1主要疗效终点

1. 研究期间不良事件的发生率；
2. 治疗相关不良事件的发生率；
3. 特别关注的不良事件发生率；
4. 评估分布式账本技术。

2.1.2 次要疗效终点

1. 输注后UCB-NK细胞的达峰时间、峰值、AUC及存活时间；
2. 客观缓解率（ORR）；
3. 持续缓解时间（DOR）；
4. 疾病控制率（DCR）；
5. 疾病控制时间（DDC）；
6. 无进展生存期（PFS）；
7. 总生存期（OS）。 其他观察指标 细胞免疫治疗前后肿瘤标志物检测

3 不良事件的处理

3.1 记录

每次访视时，所有观察到的或受试者提到的不良事件均由研究者准确记录在原始文件中，并记录在 ECRF 的“不良事件”页面中。 记录包括：

1. 不良事件名称；
2. 开始日期和时间；
3. 严重性（1、2、3、4、5 级）；
4. 是否采取措施（是，否）
5. 对研究细胞的剂量效应（继续治疗、暂停、减量、停止使用、试验结束、不合适）；
6. 与研究室的关系（肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、绝对无关）；
7. 是否为严重不良事件；
8. 不良事件的结果（消失、缓解、持续、加重、死亡，未知）；
9. 受试者是否因不良事件退出临床研究（是，否）。

研究者应根据不良事件采取相应措施，确保受试者安全；该机构应当保障相关救援器材和药品的供应，确保在紧急情况下能够进行相应的救援。

4 统计数据

4.1 样本量及计算依据拟选取晚期胃癌和胃食管癌18～21例。

计算依据：详见研究设计。

4.2 统计分析人群 全分析集（FAS）：根据意向分析（ITT）基本原则，随机分组后至少接受过一种试验药物的所有受试者，排除无所有数据者。

Per Protocol Set（PPS）：在FAS集的基础上，符合纳入和排除标准，完成给药，完成主要疗效指标评价，依从性好，未严重违反临床试验方案的受试者。

安全组 (SS)：随机分组后完成辅助化疗的所有受试者。 安全数据将根据实际接受的治疗进行分析。

在这个实验中，基线数据和有效性分析通过 FAS 进行了分析。 主要疗效指标同时采用PP分析，优先考虑FAS。 实验室检查数据、不良事件和不良反应数据均采用SS分析。 以SS为分母计算不良反应发生率。

5 测试管理

5.1 GCP的管理和实施

1. 申办者和研究者均应执行采用SOP的临床试验质量控制和质量保证体系。
2. 原始数据必须符合中国GCP要求。
3. 化验结果必须准确可靠。
4. 应验证所有观察结果和发现，以确保数据的可靠性。
5. 建立完整的测试机构，明确各级人员职责。
6. 主要研究人员负责全面质量控制，履行各级人员职责。
7. 主要研究人员负责经申办者同意使用的试验方案和eCRF的设计和审查，并在试验后撰写总结报告。
8. 指定的研究人员负责制定测试实施规则和SOP，并在测试中使用。
9. 测试前，测试组将组织所有参与者学习程序。 所有参加试验的人员均应接受GCP培训并获得相应证书。
10. 参与试验的医生、护士应严格遵守方案，按程序执行，不得随意变更。
11. 指定统计员负责数据的综合统计处理。

5.2 监督制度 申办者将派检查员会同临床研究机构QA部门对试验进行监督，确保试验按方案进行，病历表记录的数据与原始数据一致. 同时，相应监管机构可自行对研究中心、研究数据库及相关研究文件进行检查。 审计检查的目的是系统地、独立地检查所有与研究相关的流程和文件，以确定临床研究的实施是否符合试验方案、GCP、赫尔辛基申报和相关监管要求。 研究者收到监管部门的检查通知后，应当立即通知申办者。

5.3 研究中存在的问题及对策

1. 方案修改：方案经伦理委员会批准后，如需修改，需编制方案修改方案，并由主要研究者签字，经申办者同意方可修改方案。
2. 修改后的方案只有在向伦理委员会报告后才能实施，除非是为了立即解决面临的安全风险或仅涉及后勤和行政修改。
3. 任何参加试验的人员不得违反本方案。 如有违反方案的情况，应书面说明并告知主办方，主办方有权决定是否继续试验。
4. 试验期间发生的AE或SAE将按程序规定的要求进行申报和处理。

5.4 临床研究数据管理

1. 科研人员必须确保数据真实、完整、准确。
2. 研究记录中的所有项目均应填写，不得有空白或遗漏项目。 修改时只允许划线，修改后的数据应注明，说明理由，并由研究者签字、注明日期。
3. 化验检查项目应齐全。
4. 本试验采用电子数据采集（EDC）系统进行数据管理，EDC系统名称为BioKnow-eTMF。
5. 电子病例报告表（eCRF）的构建：数据管理员根据研究方案构建eCRF。
6. EDC系统权限控制：发起人确认EDC账户列表，填写账户申请表发送给数据管理员审核，数据管理员交由数据库设计人员开户，并授予不同的角色和权限访问EDC的主要研究人员、研究人员、主管和审计人员。
7. 数据录入：eCRF由各中心的主要研究者或其授权的研究助理（CRC）完成，CRC需要将原始记录表中的数据及时、准确地录入eCRF。 eCRF不视为原始记录，其内容来源于原始记录。
8. 逻辑验证：在数据录入的同时，EDC进行逻辑验证并发出系统查询。 除了系统查询外，数据管理员还要人工检查文本数据，如果有问题就发出人工查询。
9. 问答：研究人员可以在线实时回答问题。 数据管理员和主管审查研究人员的回答，如有必要，再次提出问题，直到所有问题都得到解决。
10. 数据锁定导出：所有患者完成检测，所有原始数据输入EDC系统。 主要研究者、申办者、统计分析员和数据管理员对数据进行盲审。 确认数据无异议后，各方签署数据库锁定申请表，数据管理员对数据库进行锁定。 锁定后，数据管理员将分析数据库导出给统计员进行统计分析。 无法再编辑锁定的数据。 锁定后发现的非关键数据问题，可在统计分析程序中进行修正，确认后可备案记录。 有确凿证据证明需要解锁数据库的，应当征得申办者同意。

5.5 数据记录和文件留存 电子病例报告表上的受试者数据应以代码形式记录，只能通过受试者编号或姓名首字母来识别受试者。

必须提供测试方案要求的所有信息，任何遗漏都需要说明理由。

研究者必须保留每个参加试验受试者的原始资料。 电子病例报告表上的所有信息必须来自这些原始文件，其中应包含所有人口统计和治疗信息，包括实验室测试数据、心电图等，以及签署的带有测试编号和主题的知情同意书。

基本文件必须由研究人员保留国家或国际法规要求的时间（通常在临床研究结束或最终批准上市后 5 年）。 申办者应当告知研究机构不再需要相关试验记录的时间。

6 职责和规定申办者的生产许可证和GMP证书、药品检验报告原件或复印件）。 申办者和研究者共同制定试验方案，由双方协商确定。 根据试验方案，研究人员按照国家现行规定进行了试验。

研究者应对申办者提供的所有信息严格保密，并要求其他参与者和伦理委员会采取同样的保密措施。 未经申办者书面许可，不得将提供给研究者的信息透露给他人。

试验的所有数据和结果由研究者​​和申办者共同拥有。 未经申办者同意，研究者不得擅自发表论文。 任何要发表的文章在发出前应提交给主办方。 保荐机构将审核其准确性，确认保密信息未被泄露，并补充相关信息。