Studie om säkerheten och effektiviteten av UCB-NK-cellinfusion vid behandling av avancerad gastrisk cancer och gastroesofageal cancer

1 Experimentell design Denna studie är en öppen, enkel infusionsstudie, cellinfusionsdos/metodutforskningsstudie.

1.1 Screeningperiod (28 dagar) Screeningbesök avslutades inom 28 dagar innan studiens start. Följande studieprocess måste slutföras under screeningbesök för att säkerställa patientens överensstämmelse med denna studie (Om försökspersonerna är inskrivna kommer data som samlats in under screeningsperioden att tas som baslinjedata).

1. Underteckna informerat samtycke (inklusive samtycke att tillhandahålla tumörvävnadsprover);
2. Registrera demografisk information (inklusive ålder, nationalitet, kön);
3. Registrera tidigare medicinsk historia (inklusive rökhistoria);
4. Registrera vitala tecken;
5. Mät längd och vikt (inklusive BMI);
6. ECOG-poäng;
7. Fysisk undersökning;
8. Gastroskopi undersökning; 9.12 elektrokardiogramundersökning;

10. Hjärtfärgsdoppler ultraljud; 11.Laboratorieundersökning (blodrutin, blodbiokemi, urinrutin, koagulering, graviditetstest [endast kvinnor i fertil ålder], infektionssjukdomar); 12. Bildundersökning (CT eller MRI, förbättrad skanning rekommenderas, MRT används till patienter som är allergiska mot förstärkare); 13. Kontrollera kriterier för inkludering/uteslutning; 14. Registrera biverkningar och samtidig medicinering; 15. Detektering av immunogenicitet; 16. Biomarkördetektering.

* Om dessa tester har utförts inom 28 dagar före den första applikationen behöver de inte upprepas om inte utredaren tror att patientens tumörbelastning har förändrats/eller att tillståndet kräver.

1.2 Förbehandlingsperiod (dag - 8 till dag - 7)

1. Registrera vitala tecken;
2. Mät längd och vikt (inklusive BMI);
3. ECOG-poäng.

1.3 Cellinfusionsstadiet

1. Registrera vitala tecken;
2. Fysisk undersökning; 3.12-elektrokardiogramundersökning;

4. ECOG-poäng; 5.Laboratorieundersökning (blodrutin, blodbiokemi, urinrutin, koagulering, graviditetstest [endast kvinnor i fertil ålder], infektionssjukdomar); 6. Bildundersökning; 7. Detektering av immunogenicitet; 8. Biomarkördetektering; 9. Farmakokinetisk blodinsamling; 10. Administration; 11. Registrera biverkningar och samtidig medicinering.

1.4 Observationsperiod på sjukhus

1. Registrera vitala tecken;
2. Fysisk undersökning;
3. Immunogenicitetsdetektion;
4. Farmakokinetisk blodinsamling;
5. Registrera biverkningar och samtidig medicinering.

1.5 Uppföljning (säkerhets- och preliminär effektivitetsbedömning)

Efter infusion måste patienterna återvända till sjukhuset för regelbunden undersökning vid 1:a, 2:a, 3:e, 4:e, 6:e och 12:e månaden (± 7 dagar), efter 12 månader, återvända till sjukhuset för regelbunden inspektion var 6:e ​​månad (±1 månad). ):

1. Registrera vitala tecken; 2. Fysisk undersökning; 3.12-elektrokardiogramundersökning; 4. ECOG-poäng; 5.Laboratorieundersökning (blodrutin, blodbiokemi, urinrutin, koagulering, graviditetstest [endast kvinnor i fertil ålder], infektionssjukdomar); 6. Bildundersökning; 7.Gastroskopiundersökning (avgör om det är nödvändigt av forskare); 8. Detektering av immunogenicitet; 9. Biomarkördetektering; 10. Farmakokinetisk blodinsamling; 11. Registrera biverkningar och samtidig medicinering.

1.6 Gruppbesök (inom 7 dagar efter fastställandet) Oavsett skälen för fastställandet av gruppen, ska gruppbesöket genomföras inom 7 dagar efter fastställandet av gruppen, och den specifika tidpunkten för gruppundersökningen ska bestämmas av forskare enligt den specifika tiden.

1. Registrera vitala tecken;
2. Fysisk undersökning; 3.12-elektrokardiogramundersökning;

4. ECOG-poäng; 5.Laboratorieundersökning (blodrutin, blodbiokemi, urinrutin, koagulering, graviditetstest [endast kvinnor i fertil ålder], infektionssjukdomar); 6. Bildundersökning; 7.Gastroskopiundersökning (avgör om det är nödvändigt av forskare); 8. Detektering av immunogenicitet; 9. Biomarkördetektering; 10. Farmakokinetisk blodinsamling; 11. Registrera biverkningar och samtidig medicinering.

2 Forskningsutvärdering

2.1 Effektmått

2.1.1Primär effektmått

1. Incidensen av biverkningar under studieperioden;
2. Incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar;
3. Incidensen av biverkningar av särskilt intresse;
4. Utvärdera DLT.

2.1.2 Sekundär effektmått

1. Topptid, toppvärde, AUC och överlevnadstid för UCB-NK-celler efter infusion;
2. Objektiv svarsfrekvens (ORR);
3. Varaktighetstid för remission (DOR);
4. Sjukdomskontrollhastighet (DCR);
5. Varaktighet av sjukdomskontroll (DDC);
6. Progressionsfri överlevnad (PFS);
7. Total överlevnad (OS). Övrigt observationsindex Detektion av tumörmarkörer före och efter cellulär immunterapi

3 Hantering av biverkningar

3.1 Rekord

Vid varje besök registrerades alla observerade eller föremål som nämndes biverkningar korrekt av utredaren i originaldokumentet och registrerades på sidan "biverkningar" av ECRF. Rekorden inkluderar:

1. Namn på biverkning;
2. Startdatum och tid;
3. Allvarlighet (Nivå 1, 2, 3, 4, 5);
4. Om man ska vidta åtgärder eller inte (ja, nej)
5. Doseffekt på studiecellen (kontinuerlig behandling, tillfälligt avbruten, dosreduktion, sluta använda, avslutad prövning, olämpligt);
6. Relation med forskningscell (definitivt relaterad, mycket troligt relaterad, möjligen relaterad, möjligen orelaterade, definitivt orelaterade);
7. Oavsett om det är en allvarlig oönskad händelse eller inte;
8. Utfall av biverkningar (försvinnande, remission, ihållande, förvärring, död, okänt);
9. Huruvida försökspersonerna drar sig ur den kliniska studien på grund av biverkningar eller inte (ja, nej).

Forskaren ska vidta motsvarande åtgärder beroende på de negativa händelserna för att säkerställa försökspersonernas säkerhet; institutionen ska säkerställa tillgången på relevant räddningsutrustning och läkemedel för att säkerställa att motsvarande räddning kan ges i nödfall.

4 Statistik

4.1Provstorlek och beräkningsgrund 18-21 fall av avancerad magcancer och gastroesofageal cancer planeras att väljas ut.

Beräkningsunderlag: se studiedesign för detaljer.

4.2 Statistisk analyspopulation Fullständig analysuppsättning (FAS): Enligt den grundläggande principen om avsikt att analysera (ITT), alla försökspersoner som har fått minst ett prövningsläkemedel efter randomisering, exklusive de som saknar all data.

Per Protocol Set (PPS): På basis av FAS-uppsättningen hade försökspersoner som uppfyllde inklusions- och exkluderingskriterierna, fullföljde administrationen och slutförde utvärderingen av de viktigaste effektindikatorerna, god efterlevnad och bröt inte allvarligt mot det kliniska prövningsschemat.

Säkerhetsuppsättning (SS): Alla försökspersoner som avslutade adjuvant kemoterapi efter randomisering. Säkerhetsdata kommer att analyseras baserat på den faktiska behandlingen som mottagits.

I detta experiment analyserades baslinjedata och validitetsanalys av FAS. De viktigaste effektindikatorerna analyserades av PP samtidigt, med prioritet åt FAS. Laboratorieundersökningsdata, biverkningar och biverkningsdata analyserades av SS. Förekomsten av biverkningar beräknades med SS som nämnare.

5 Testhantering

5.1 Hantering och implementering av GCP

1. Både sponsorn och forskaren bör implementera kvalitetskontroll- och kvalitetssäkringssystemet för kliniska prövningar som antar SOP.
2. Originaldata måste uppfylla kraven i Kinas GCP.
3. Laboratorietestresultat måste vara korrekta och tillförlitliga.
4. Alla observationer och fynd bör verifieras för att säkerställa tillförlitligheten hos data.
5. Etablera en komplett testorganisation, tydligt ansvar för personal på alla nivåer.
6. Huvudforskarna ansvarar för total kvalitetskontroll, utför personalansvar på alla nivåer.
7. Huvudforskarna ansvarar för utformningen och granskningen av testschemat och eCRF som används med sponsorns samtycke och skriver den sammanfattande rapporten efter testet.
8. Den utsedda forskaren ansvarar för att formulera testimplementeringsreglerna och SOP som används i testet.
9. Innan testet kommer testgruppen att organisera alla deltagare för att studera programmet. Alla deltagare i testet ska få GCP-utbildning och motsvarande certifikat.
10. Läkare och sjuksköterskor som deltar i prövningen bör strikt följa programmet, utföra i enlighet med proceduren och ska inte ändras efter behag.
11. Den utsedda statistikern ansvarar för den omfattande statistiska behandlingen av uppgifter.

5.2 Övervakningssystem Sponsorn kommer att skicka en inspektör för att övervaka testet tillsammans med QA Institutionen för klinisk forskningsinstitution för att säkerställa att testet utförs i enlighet med schemat och att data som registreras i ärendeprotokollet är desamma som originaldata . Samtidigt kan motsvarande tillsynsmyndigheter inspektera forskningscentrum, forskningsdatabas och relevanta forskningsdokument efter eget gottfinnande. Syftet med revisionen och inspektionen är att systematiskt och oberoende inspektera alla forskningsrelaterade processer och dokument för att avgöra om genomförandet av den kliniska studien överensstämmer med prövningsprotokollet, GCP, Helsingforsdeklarationen och relevanta myndighetskrav. Forskaren ska omedelbart informera sponsorn när denne får tillsynsbeskedet från tillsynsmyndigheten.

5.3 Problemen i forskningen och motåtgärderna

1. Revidering av schemat: Efter att schemat har godkänts av den etiska kommittén, ska en plan för ändring av schemat utarbetas i händelse av ändring och undertecknas av huvudforskaren, och schemat kan endast ändras med sponsorns samtycke.
2. Systemet med modifiering kan endast implementeras efter att det rapporterats till etikkommittén, såvida det inte är för att lösa säkerhetsrisken omedelbart eller endast innebär logistik och administrativ modifiering.
3. All personal som deltar i testet ska inte bryta mot schemat. I händelse av överträdelse av schemat ska en beskrivning skrivas och sponsorn ska informeras, den senare har rätt att besluta om testet ska fortsätta.
4. Eventuella AE eller SAE som inträffade under testet kommer att deklareras och hanteras i enlighet med de krav som specificeras i programmet.

5.4 Hantering av klinisk forskningsdata

1. Forskare måste se till att uppgifterna är sanna, fullständiga och korrekta.
2. Alla poster i forskningsprotokollet ska fyllas i, och inga tomma eller saknade poster är tillåtna. Vid eventuella korrigeringar är endast nedskrivning tillåten, och de ändrade uppgifterna ska noteras, motiveras och undertecknas och dateras av utredaren.
3. Laboratorieinspektionsartiklar bör vara kompletta.
4. Detta test använder elektroniskt datainsamlingssystem (EDC) för datahantering, och namnet på EDC-systemet är BioKnow-eTMF.
5. Konstruktion av elektroniskt fallrapportformulär (eCRF): datahanteraren bygger eCRF enligt forskningsschema.
6. EDC-systemmyndighetskontroll: Sponsorn bekräftar EDC-kontolistan, fyller i kontoansökningsformuläret och skickar det till dataadministratören för granskning, sedan lämnar dataadministratören över till databasdesignern för att öppna kontot och bevilja olika roller och behörigheter till de viktigaste forskarna, forskarna, handledarna och revisorerna för att få tillgång till EDC.
7. Datainmatning: eCRF ska fyllas i av huvudutredaren för varje center eller dess auktoriserade forskningsassistent (CRC), CRC måste mata in data i det ursprungliga registerformuläret i eCRF i tid och korrekt. eCRF betraktas inte som den ursprungliga posten, och dess innehåll kommer från den ursprungliga posten.
8. Logisk verifiering: Samtidigt som datainmatningen utförs, utför EDC logisk verifiering och utfärdar systemförfrågningar. Förutom systemfrågan kontrollerar dataadministratören textdata manuellt och utfärdar den konstgjorda frågan om det finns ett problem.
9. Fråga och svar: Forskare kan svara på frågor i realtid online. Dataadministratören och handledaren går igenom forskarens svar och ställer vid behov frågor igen tills alla frågor är lösta.
10. Datalåsning och export: Alla patienter slutför testet och all originaldata matas in i EDC-systemet. Huvudforskarna, sponsorerna, statistikanalytiker och dataadministratörer gör blind granskning av data. Efter att ha bekräftat att det inte råder några tvivel om uppgifterna ska alla parter underteckna ansökningsformuläret för databaslåsning och dataadministratören ska låsa databasen. Efter låsning kommer dataadministratören att exportera analysdatabasen till statistikern för statistisk analys. Den låsta datan kan inte längre redigeras. De icke-nyckeldataproblem som hittas efter låsningen kan korrigeras i det statistiska analysprogrammet och filposterna kan förberedas efter bekräftelse. Om det finns exakta bevis som visar att det är nödvändigt att låsa upp databasen ska den godkännas av sponsorn.

5.5 Dataregistrering och dokumentlagring Försökspersonernas uppgifter på det elektroniska fallrapportformuläret ska registreras i kodform och försökspersonerna kan endast identifieras med hjälp av försökspersonernas nummer eller deras initialer.

All information som krävs av testschemat måste tillhandahållas, eventuella utelämnanden måste motiveras.

Forskaren måste behålla originaldokumenten för varje försöksperson som deltar i försöket. All information på det elektroniska fallrapportformuläret måste komma från dessa originaldokument, som bör innehålla all demografisk information och behandlingsinformation, inklusive laboratorietestdata, EKG, etc., samt det undertecknade informerade samtycket med testnummer och ämne.

Grundläggande dokument måste bevaras av forskare under den tid som krävs enligt nationella eller internationella regler (vanligtvis 5 år efter avslutad klinisk studie eller det slutliga godkännandet av marknadsföring). Sponsorn ska informera forskningsinstitutionen om den tidpunkt då relevanta testprotokoll inte längre behövs.

6 Ansvar och föreskrifter Sponsorn ska förse forskaren med material och forskningsmedel som är relaterade till experimentet, såsom forskarmanualen, och kvalificerade testläkemedel och testmaterial (inklusive: godkännandedokument för läkemedels klinisk forskning, kopior av verksamhetslicens, läkemedel produktionslicens och sponsorns GMP-intyg, original eller kopia av läkemedelsinspektionsrapport). Sponsorn och forskaren ska gemensamt utforma testschemat som ska fastställas av båda parter. Enligt testschemat genomförde forskaren testet i enlighet med gällande nationella bestämmelser.

Forskaren ska hålla all information som sponsorn tillhandahåller strikt konfidentiell, och även kräva att andra deltagare och etikkommittén vidtar samma sekretessåtgärder. Den information som lämnas till forskaren får inte lämnas ut till andra utan skriftligt tillstånd från sponsorn.

Alla data och resultat från testet ska innehas gemensamt av forskaren och sponsorn. Forskaren ska inte publicera på egen hand utan sponsorns medgivande. Alla artiklar som ska publiceras ska skickas till sponsorn innan de skickas ut. Sponsorn kommer att granska dess riktighet, bekräfta att den konfidentiella informationen inte har avslöjats och komplettera relevant information.