Studie naar de veiligheid en doeltreffendheid van UCB-NK-celinfusie bij de behandeling van gevorderde maagkanker en gastro-oesofageale kanker

1 Experimentele opzet Deze studie is een open, enkele infusie, celinfusiedosis/methode-verkenningsstudie.

1.1 Screeningperiode (28 dagen) Screeningsbezoek afgerond binnen 28 dagen voor aanvang van het onderzoek. Het volgende studieproces moet worden voltooid tijdens screeningbezoeken om ervoor te zorgen dat de patiënt zich aan dit onderzoek houdt (als de proefpersonen zijn ingeschreven, worden de gegevens die tijdens de screeningperiode zijn verzameld, als basisgegevens genomen).

1. Geïnformeerde toestemming ondertekenen (inclusief toestemming om monsters van tumorweefsel te verstrekken);
2. Registreer demografische informatie (inclusief leeftijd, nationaliteit, geslacht);
3. Leg de medische geschiedenis van het verleden vast (inclusief rookgeschiedenis);
4. Registreer vitale functies;
5. Meet lengte en gewicht (inclusief BMI);
6. ECOG-scores;
7. Fysiek onderzoek;
8. gastroscopie onderzoek; 9.12-afleidingen elektrocardiogramonderzoek;

10. Cardiale kleurendoppler-echografie; 11. Laboratoriumonderzoek (bloedroutine, bloedbiochemie, urineroutine, stolling, zwangerschapstest [alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd], infectieziekten); 12. Beeldvormingsonderzoek (CT of MRI, verbeterde scan wordt aanbevolen, MRI wordt gebruikt bij patiënten die allergisch zijn voor versterkers); 13.Controleer in-/uitsluitingscriteria; 14. Noteer ongewenste voorvallen en gelijktijdige medicatie; 15. Immunogeniciteitsdetectie; 16.Biomarkerdetectie.

* Als deze tests zijn uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toepassing, hoeven ze niet te worden herhaald, tenzij de onderzoeker van mening is dat de tumorbelasting van de patiënt is veranderd / of de aandoening dit vereist.

1.2 Voorbehandelingsperiode (dag - 8 tot dag - 7)

1. Registreer vitale functies;
2. Meet lengte en gewicht (inclusief BMI);
3. ECOG-scores.

1.3 Celinfusiestadium

1. Registreer vitale functies;
2. Fysiek onderzoek; 3.12-afleidingen elektrocardiogramonderzoek;

4.ECOG-scores; 5. Laboratoriumonderzoek (bloedroutine, bloedbiochemie, urineroutine, stolling, zwangerschapstest [alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd], infectieziekten); 6. Beeldvormingsonderzoek; 7. Immunogeniciteitsdetectie; 8.Biomarkerdetectie; 9. Farmacokinetische bloedafname; 10. Administratie; 11. Noteer bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

1.4 Observatieperiode in het ziekenhuis

1. Registreer vitale functies;
2. Fysiek onderzoek;
3. Immunogeniciteitsdetectie;
4. Farmacokinetische bloedafname;
5. Noteer bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

1.5 Follow-up (veiligheid en voorlopige effectiviteitsbeoordeling)

Na infusie moeten patiënten terugkeren naar het ziekenhuis voor regelmatig onderzoek op de 1e, 2e, 3e, 4e, 6e en 12e maand (± 7 dagen), na 12 maanden, terugkeren naar het ziekenhuis voor regelmatige inspectie om de 6 maanden (± 1 maand). ):

1. Record vitale functies; 2. Lichamelijk onderzoek; 3.12-afleidingen elektrocardiogramonderzoek; 4.ECOG-scores; 5. Laboratoriumonderzoek (bloedroutine, bloedbiochemie, urineroutine, stolling, zwangerschapstest [alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd], infectieziekten); 6. Beeldvormingsonderzoek; 7.Gastroscopisch onderzoek (Bepalen of het nodig is door onderzoekers); 8. Immunogeniciteitsdetectie; 9.Biomarkerdetectie; 10. Farmacokinetische bloedafname; 11. Noteer bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

1.6 Groepsbezoek (binnen 7 dagen na bepaling) Ongeacht de redenen voor de bepaling van de groep, zal het groepsbezoek plaatsvinden binnen 7 dagen na de bepaling van de groep, en het specifieke tijdstip van het groepsonderzoek zal worden bepaald door de onderzoeker volgens de specifieke tijd.

1. Registreer vitale functies;
2. Fysiek onderzoek; 3.12-afleidingen elektrocardiogramonderzoek;

4.ECOG-scores; 5. Laboratoriumonderzoek (bloedroutine, bloedbiochemie, urineroutine, stolling, zwangerschapstest [alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd], infectieziekten); 6. Beeldvormingsonderzoek; 7.Gastroscopisch onderzoek (Bepalen of het nodig is door onderzoekers); 8. Immunogeniciteitsdetectie; 9.Biomarkerdetectie; 10. Farmacokinetische bloedafname; 11. Noteer bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

2 Onderzoeksevaluatie

2.1 Werkzaamheidseindpunt

2.1.1 Primair werkzaamheidseindpunt

1. Incidentie van bijwerkingen tijdens de onderzoeksperiode;
2. De incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen;
3. Incidentie van bijwerkingen van bijzonder belang;
4. Evalueer DLT.

2.1.2 Secundair werkzaamheidseindpunt

1. De piektijd, piekwaarde, AUC en overlevingstijd van UCB-NK-cellen na infusie;
2. Objectief responspercentage (ORR);
3. Duur van remissie (DOR);
4. Ziektebestrijdingspercentage (DCR);
5. Duur van ziektebestrijding (DDC);
6. Progressievrije overleving (PFS);
7. Algehele overleving (OS). Andere observatie-index Detectie van tumormarkers voor en na cellulaire immunotherapie

3 Beheer van bijwerkingen

3.1 Opnemen

Bij elk bezoek werden alle waargenomen of door de patiënt genoemde bijwerkingen nauwkeurig door de onderzoeker vastgelegd in het originele document en vastgelegd op de pagina "bijwerkingen" van ECRF. De records omvatten:

1. Naam van bijwerking;
2. Startdatum en -tijd;
3. Ernst (Niveau 1, 2, 3, 4, 5);
4. Wel of geen maatregelen nemen (ja, nee)
5. Dosiseffect op onderzoekscel (continue behandeling, tijdelijk stopgezet, dosisverlaging, stoppen met gebruik, einde studie, ongepast);
6. Relatie met onderzoekscel (absoluut gerelateerd, zeer waarschijnlijk gerelateerd, mogelijk gerelateerd, mogelijk niet gerelateerd, absoluut niet gerelateerd);
7. Of het nu gaat om een ​​ernstige bijwerking of niet;
8. Resultaat van bijwerkingen (verdwijning, remissie, persistentie, verergering, overlijden, onbekend);
9. Of de proefpersonen zich terugtrekken uit de klinische studie vanwege bijwerkingen of niet (ja, nee).

De onderzoeker neemt overeenkomstige maatregelen op basis van de bijwerkingen om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen; de instelling zorgt voor de levering van relevante reddingsuitrusting en medicijnen om ervoor te zorgen dat de overeenkomstige redding kan worden gegeven in geval van nood.

4 Statistieken

4.1Steekproefomvang en berekeningsbasis Er zullen naar verwachting 18-21 gevallen van gevorderde maagkanker en gastro-oesofageale kanker worden geselecteerd.

Berekeningsgrondslag: zie studieopzet voor details.

4.2 Statistische analysepopulatie Volledige analyseset (FAS): Volgens het basisprincipe van intentie om te analyseren (ITT), alle proefpersonen die na randomisatie ten minste één proefgeneesmiddel hebben gekregen, met uitzondering van degenen zonder alle gegevens.

Per Protocol Set (PPS): Op basis van de FAS-set hadden proefpersonen die voldeden aan de inclusie- en exclusiecriteria, de administratie voltooiden en de evaluatie van de belangrijkste werkzaamheidsindicatoren voltooiden, een goede naleving en schonden het schema van de klinische proef niet ernstig.

Safey Set (SS): alle proefpersonen die adjuvante chemotherapie voltooiden na randomisatie. Veiligheidsgegevens worden geanalyseerd op basis van de daadwerkelijk ontvangen behandeling.

In dit experiment werden de basislijngegevens en validiteitsanalyse geanalyseerd door FAS. De belangrijkste werkzaamheidsindicatoren werden tegelijkertijd door PP geanalyseerd, waarbij prioriteit werd gegeven aan FAS. Gegevens van laboratoriumonderzoek, bijwerkingen en bijwerkingen werden geanalyseerd door SS. De incidentie van bijwerkingen werd berekend met SS als noemer.

5 Testmanagement

5.1 Beheer en implementatie van GCP

1. Zowel de sponsor als de onderzoeker moeten het systeem voor kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging van klinische proeven implementeren waarbij SOP wordt toegepast.
2. De originele gegevens moeten voldoen aan de eisen van de Chinese GCP.
3. Laboratoriumtestresultaten moeten nauwkeurig en betrouwbaar zijn.
4. Alle waarnemingen en bevindingen moeten worden geverifieerd om de betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen.
5. Zet een volledige testorganisatie op, duidelijke verantwoordelijkheden van het personeel op alle niveaus.
6. De hoofdonderzoekers zijn verantwoordelijk voor de totale kwaliteitscontrole en voeren verantwoordelijkheden uit van het personeel op alle niveaus.
7. De hoofdonderzoekers zijn verantwoordelijk voor het ontwerp en de beoordeling van het testschema en eCRF die worden gebruikt met toestemming van de sponsor en schrijven het samenvattende rapport na de test.
8. De aangewezen onderzoeker is verantwoordelijk voor het opstellen van de toetsuitvoeringsregels en SOP, die in de toets worden gebruikt.
9. Voorafgaand aan de test organiseert de testgroep alle deelnemers om het programma te bestuderen. Alle deelnemers aan de test ontvangen GCP-training en bijbehorende certificaten.
10. Artsen en verpleegkundigen die aan het onderzoek deelnemen, moeten zich strikt houden aan het programma, uitvoeren volgens de procedure en mogen niet naar believen worden gewijzigd.
11. De aangewezen statisticus is verantwoordelijk voor de integrale statistische verwerking van gegevens.

5.2 Toezichtsysteem De sponsor zal een inspecteur sturen om toezicht te houden op de test samen met de QA-afdeling van de klinische onderzoeksinstelling om ervoor te zorgen dat de test wordt uitgevoerd in overeenstemming met het schema en dat de gegevens die zijn vastgelegd in het case record-formulier hetzelfde zijn als de originele gegevens . Tegelijkertijd kunnen de overeenkomstige regelgevende instanties naar eigen goeddunken het onderzoekscentrum, de onderzoeksdatabase en relevante onderzoeksdocumenten inspecteren. Het doel van de audit en inspectie is om systematisch en onafhankelijk alle onderzoeksgerelateerde processen en documenten te inspecteren om te bepalen of de implementatie van de klinische studie voldoet aan het onderzoeksprotocol, GCP, de verklaring van Helsinki en relevante wettelijke vereisten. De onderzoeker informeert de opdrachtgever onmiddellijk wanneer hij het inspectiebericht van de regelgevende instantie ontvangt.

5.3 De problemen in het onderzoek en de tegenmaatregelen

1. Herziening van het schema: Nadat het schema is goedgekeurd door de ethische commissie, wordt een plan voor schemawijziging opgesteld in het geval van wijziging, en ondertekend door de hoofdonderzoeker, en het schema kan alleen worden gewijzigd met toestemming van de sponsor.
2. Het schema met wijziging kan pas worden uitgevoerd na melding bij de ethische commissie, tenzij het gaat om het onmiddellijk oplossen van het veiligheidsrisico of alleen om logistieke en administratieve aanpassingen.
3. Het personeel dat aan de test deelneemt, mag het schema niet schenden. In geval van overtreding van het schema wordt een beschrijving geschreven en wordt de sponsor geïnformeerd, deze heeft het recht om te beslissen of de test wordt voortgezet.
4. Elke AE of SAE die tijdens de test is opgetreden, wordt aangegeven en afgehandeld in overeenstemming met de vereisten die in het programma zijn gespecificeerd.

5.4 Beheer van klinische onderzoeksgegevens

1. Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat de gegevens waar, volledig en nauwkeurig zijn.
2. Alle items in het onderzoeksdossier moeten worden ingevuld en blanco of ontbrekende items zijn niet toegestaan. Bij eventuele correcties is alleen aftekenen toegestaan, en de gewijzigde gegevens worden genoteerd, gemotiveerd en ondertekend en gedateerd door de onderzoeker.
3. Items voor laboratoriuminspectie moeten compleet zijn.
4. Deze test maakt gebruik van een elektronisch data-acquisitiesysteem (EDC) voor gegevensbeheer en de naam van het EDC-systeem is BioKnow-eTMF.
5. Constructie van elektronisch casusrapportageformulier (eCRF): de gegevensbeheerder bouwt eCRF op volgens het onderzoeksschema.
6. EDC-systeemautorisatiecontrole: de sponsor bevestigt de EDC-accountlijst, vult het accountaanvraagformulier in en stuurt het ter beoordeling naar de gegevensbeheerder, waarna de gegevensbeheerder het overhandigt aan de databaseontwerper om het account te openen en verschillende rollen en bevoegdheden toe te kennen aan de belangrijkste onderzoekers, onderzoekers, promotoren en auditors toegang tot EDC.
7. Gegevensinvoer: eCRF moet worden ingevuld door de hoofdonderzoeker van elk centrum of zijn geautoriseerde onderzoeksassistent (CRC), CRC moet de gegevens in het originele recordformulier tijdig en nauwkeurig in eCRF invoeren. eCRF wordt niet beschouwd als het originele record en de inhoud is afkomstig van het originele record.
8. Logische verificatie: tegelijkertijd met de gegevensinvoer voert EDC een logische verificatie uit en voert een systeemquery uit. Naast de systeemquery controleert de gegevensbeheerder handmatig de tekstgegevens en voert de kunstmatige query uit als er een probleem is.
9. Vraag en antwoord: Onderzoekers kunnen online real-time vragen beantwoorden. De databeheerder en de supervisor bekijken de antwoorden van de onderzoeker en stellen zo nodig opnieuw vragen totdat alle vragen zijn opgelost.
10. Gegevensvergrendeling en export: alle patiënten voltooien de test en alle originele gegevens worden ingevoerd in het EDC-systeem. De belangrijkste onderzoekers, sponsors, statistische analisten en gegevensbeheerders voeren een blinde beoordeling van gegevens uit. Na te hebben bevestigd dat er geen twijfel bestaat over de gegevens, ondertekenen alle partijen het aanvraagformulier voor het vergrendelen van de database en vergrendelt de gegevensbeheerder de database. Na het vergrendelen exporteert de gegevensbeheerder de analysedatabase naar de statisticus voor statistische analyse. De vergrendelde gegevens kunnen niet meer worden bewerkt. De niet-sleutelgegevensproblemen die na de vergrendeling worden gevonden, kunnen worden gecorrigeerd in het statistische analyseprogramma en de bestandsrecords kunnen na bevestiging worden voorbereid. Als er exact bewijs is dat het noodzakelijk is om de databank te ontsluiten, zal dit worden goedgekeurd door de opdrachtgever.

5.5 Bewaren van gegevens en documenten De gegevens van de proefpersonen op het elektronische meldingsformulier worden in gecodeerde vorm vastgelegd en de proefpersonen kunnen alleen worden geïdentificeerd aan de hand van het nummer van de proefpersonen of hun initialen.

Alle informatie vereist door het testschema moet worden verstrekt, eventuele omissies moeten worden gemotiveerd.

De onderzoeker moet de originele documenten bewaren van elke proefpersoon die aan het onderzoek deelneemt. Alle informatie op het elektronische meldingsformulier moet afkomstig zijn van deze originele documenten, die alle demografische en behandelingsinformatie moeten bevatten, inclusief laboratoriumtestgegevens, ECG, enz., evenals de ondertekende geïnformeerde toestemming met testnummer en onderwerp.

Basisdocumenten moeten door onderzoekers worden bewaard gedurende de tijd die vereist is door nationale of internationale regelgeving (meestal 5 jaar na het einde van de klinische studie of de definitieve goedkeuring van marketing). De opdrachtgever informeert de onderzoeksinstelling over het tijdstip waarop relevante testgegevens niet meer nodig zijn.

6 Verantwoordelijkheden en voorschriften De sponsor zal de onderzoeker voorzien van de materialen en onderzoeksgelden die verband houden met het experiment, zoals de handleiding voor de onderzoeker, en gekwalificeerde testgeneesmiddelen en testmaterialen (waaronder: goedkeuringsdocumenten van klinisch onderzoek naar geneesmiddelen, kopieën van bedrijfsvergunningen, productievergunning en GMP-certificaat van de sponsor, origineel of kopie van het drugsinspectierapport). De opdrachtgever en de onderzoeker stellen gezamenlijk het toetsschema op, dat door beide partijen wordt vastgesteld. Volgens het testschema heeft de onderzoeker de test uitgevoerd in overeenstemming met de huidige nationale regelgeving.

De onderzoeker houdt alle door de sponsor verstrekte informatie strikt vertrouwelijk en eist ook van andere deelnemers en ethische commissies dat zij dezelfde vertrouwelijkheidsmaatregelen nemen. De aan de onderzoeker verstrekte informatie wordt niet aan anderen bekendgemaakt zonder schriftelijke toestemming van de opdrachtgever.

Alle gegevens en resultaten van de test zijn gezamenlijk eigendom van de onderzoeker en de opdrachtgever. De onderzoeker publiceert niet zelfstandig zonder toestemming van de sponsor. Elk te publiceren artikel wordt voor verzending aan de sponsor voorgelegd. De sponsor zal de juistheid ervan beoordelen, bevestigen dat de vertrouwelijke informatie niet openbaar is gemaakt en relevante informatie aanvullen.