Studie o bezpečnosti a účinnosti infuze UCB-NK buněk v léčbě pokročilého karcinomu žaludku a karcinomu gastroezofageálního

1 Experimentální design Tato studie je otevřená studie zkoumání dávky/metody s jednou infuzí.

1.1 Období screeningu (28 dní) Screeningová návštěva dokončená do 28 dnů před začátkem studie. Následující proces studie musí být dokončen během screeningových návštěv, aby se zajistilo, že pacient vyhovuje této studii (Pokud jsou subjekty zařazeny, data shromážděná během období screeningu budou brána jako výchozí data).

1. Podepsat informovaný souhlas (včetně souhlasu s poskytnutím vzorků nádorové tkáně);
2. Zaznamenávejte demografické informace (včetně věku, národnosti, pohlaví);
3. Zaznamenejte minulou lékařskou anamnézu (včetně historie kouření);
4. Zaznamenejte životní funkce;
5. Změřte výšku a váhu (včetně BMI);
6. skóre ECOG;
7. Vyšetření;
8. Gastroskopické vyšetření; 9,12svodové vyšetření elektrokardiogramu;

10. Barevný dopplerovský ultrazvuk srdce; 11.Laboratorní vyšetření (krevní režim, biochemie krve, močový režim, srážlivost, těhotenský test [pouze ženy ve fertilním věku], infekční onemocnění); 12.Zobrazovací vyšetření (CT nebo MRI, doporučuje se zesílené skenování, MRI se používá u pacientů alergických na enhancery); 13. Zkontrolujte kritéria pro zařazení/vyloučení; 14.Zaznamenejte nežádoucí účinky a souběžnou medikaci; 15. Detekce imunogenicity; 16. Detekce biomarkerů.

* Pokud byly tyto testy provedeny do 28 dnů před první aplikací, není nutné je opakovat, pokud se zkoušející domnívá, že se nádorová zátěž pacienta změnila / nebo to stav vyžaduje.

1.2 Období předběžného ošetření (den - 8 až den - 7)

1. Zaznamenejte životní funkce;
2. Změřte výšku a váhu (včetně BMI);
3. ECOG skóre.

1.3 Fáze buněčné infuze

1. Zaznamenejte životní funkce;
2. Vyšetření; 3,12svodové vyšetření elektrokardiogramu;

4. ECOG skóre; 5.Laboratorní vyšetření (krevní režim, biochemie krve, močový režim, srážlivost, těhotenský test [pouze ženy ve fertilním věku], infekční onemocnění); 6.Zobrazovací vyšetření; 7. Detekce imunogenicity; 8. Detekce biomarkerů; 9.Farmakokinetický odběr krve; 10.Administrativa; 11. Zaznamenejte nežádoucí účinky a souběžnou medikaci.

1.4 V době pozorování v nemocnici

1. Zaznamenejte životní funkce;
2. Vyšetření;
3. detekce imunogenicity;
4. Farmakokinetický odběr krve;
5. Zaznamenejte nežádoucí účinky a souběžnou medikaci.

1.5 Následná kontrola (bezpečnost a předběžné posouzení účinnosti)

Po infuzi se pacienti musí vrátit do nemocnice k pravidelnému vyšetření v 1., 2., 3., 4., 6. a 12. měsíci (± 7 dní), po 12 měsících se vracet do nemocnice k pravidelné kontrole každých 6 měsíců (± 1 měsíc ):

1.Zaznamenejte životní funkce; 2.Fyzické vyšetření; 3,12svodové vyšetření elektrokardiogramu; 4. ECOG skóre; 5.Laboratorní vyšetření (krevní režim, biochemie krve, močový režim, srážlivost, těhotenský test [pouze ženy ve fertilním věku], infekční onemocnění); 6.Zobrazovací vyšetření; 7.Gastroskopické vyšetření (určete, zda je výzkumníky nutné); 8. Detekce imunogenicity; 9. Detekce biomarkerů; 10.Farmakokinetický odběr krve; 11.Zaznamenejte nežádoucí účinky a souběžnou medikaci.

1.6 Skupinová návštěva (do 7 dnů po určení) Bez ohledu na důvody určení skupiny se skupinová návštěva uskuteční do 7 dnů po určení skupiny a konkrétní čas skupinového vyšetření určí výzkumník podle konkrétního času.

1. Zaznamenejte životní funkce;
2. Vyšetření; 3,12svodové vyšetření elektrokardiogramu;

4. ECOG skóre; 5.Laboratorní vyšetření (krevní režim, biochemie krve, močový režim, srážlivost, těhotenský test [pouze ženy ve fertilním věku], infekční onemocnění); 6.Zobrazovací vyšetření; 7.Gastroskopické vyšetření (určete, zda je výzkumníky nutné); 8. Detekce imunogenicity; 9. Detekce biomarkerů; 10.Farmakokinetický odběr krve; 11.Zaznamenejte nežádoucí účinky a souběžnou medikaci.

2 Hodnocení výzkumu

2.1 Koncový bod účinnosti

2.1.1 Primární koncový bod účinnosti

1. Výskyt nežádoucích účinků během období studie;
2. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou;
3. Výskyt nežádoucích příhod zvláštního zájmu;
4. Vyhodnoťte DLT.

2.1.2 Sekundární koncový bod účinnosti

1. Doba vrcholu, maximální hodnota, AUC a doba přežití UCB-NK buněk po infuzi;
2. Míra objektivní odpovědi (ORR);
3. Doba trvání remise (DOR);
4. míra kontroly onemocnění (DCR);
5. Doba trvání kontroly onemocnění (DDC);
6. přežití bez progrese (PFS);
7. Celkové přežití (OS). Další observační index Detekce nádorových markerů před a po buněčné imunoterapii

3 Řízení nežádoucích účinků

3.1 Záznam

Při každé návštěvě byly všechny pozorované nebo u subjektu uvedené nežádoucí příhody přesně zaznamenány zkoušejícím v originálním dokumentu a zaznamenány na stránku „nežádoucí příhody“ ECRF. Mezi záznamy patří:

1. Název nežádoucí příhody;
2. Datum a čas zahájení;
3. Závažnost (Úroveň 1, 2, 3, 4, 5);
4. Zda přijmout opatření nebo ne (ano, ne)
5. Účinek dávky na studovanou buňku (nepřetržitá léčba, dočasně přerušena, snížení dávky, ukončení používání, konec studie, nevhodné);
6. Vztah s výzkumnou buňkou (určitě související, velmi pravděpodobně související, možná související, možná nesouvisející, rozhodně nesouvisející);
7. zda se jedná o závažnou nežádoucí příhodu či nikoli;
8. Výsledek nežádoucích příhod (vymizení, remise, přetrvávání, zhoršení, smrt, neznámé);
9. Zda subjekty odstoupí z klinické studie kvůli nežádoucím účinkům nebo ne (ano, ne).

Výzkumník přijme odpovídající opatření podle nežádoucích jevů k zajištění bezpečnosti subjektů; instituce zajistí dodávku příslušného záchranného vybavení a léků, aby bylo zajištěno, že v případě nouze bude možné poskytnout odpovídající záchranu.

4 Statistika

4.1Velikost vzorku a základ výpočtu Plánuje se vybrat 18–21 případů pokročilého karcinomu žaludku a karcinomu gastroezofageálního karcinomu.

Základ výpočtu: podrobnosti viz návrh studie.

4.2 Statistická analýza populace Úplný analytický soubor (FAS): Podle základního principu záměru analyzovat (ITT) všechny subjekty, které po randomizaci dostaly alespoň jeden zkušební lék, s výjimkou těch, kteří nemají všechna data.

Sada podle protokolu (PPS): Na základě sady FAS subjekty, které splnily kritéria pro zařazení a vyloučení, dokončily podávání a dokončily hodnocení hlavních ukazatelů účinnosti, měly dobrou shodu a vážně neporušily schéma klinického hodnocení.

Safey Set (SS): Všechny subjekty, které po randomizaci dokončily adjuvantní chemoterapii. Bezpečnostní údaje budou analyzovány na základě skutečně přijaté léčby.

V tomto experimentu byla základní data a analýza platnosti analyzována pomocí FAS. Hlavní ukazatele účinnosti byly PP analyzovány současně s prioritou FAS. Data z laboratorních vyšetření, údaje o nežádoucích účincích a nežádoucích účincích byly analyzovány pomocí SS. Výskyt nežádoucích účinků byl vypočten s SS jako jmenovatelem.

5 Řízení testů

5.1 Správa a implementace GCP

1. Zadavatel i výzkumný pracovník by měli zavést systém kontroly a zajišťování kvality klinických hodnocení podle SOP.
2. Původní data musí splňovat požadavky čínského GCP.
3. Výsledky laboratorních testů musí být přesné a spolehlivé.
4. Všechna pozorování a zjištění by měla být ověřena, aby byla zajištěna spolehlivost údajů.
5. Vytvořte kompletní testovací organizaci, jasné odpovědnosti personálu na všech úrovních.
6. Hlavní výzkumní pracovníci jsou zodpovědní za celkovou kontrolu kvality, plní zodpovědnosti personálu na všech úrovních.
7. Hlavní výzkumníci jsou zodpovědní za návrh a revizi testovacího schématu a eCRF, které se používají se souhlasem zadavatele a po testu sepíší souhrnnou zprávu.
8. Určený řešitel je odpovědný za formulaci pravidel implementace testu a SOP, které jsou v testu použity.
9. Před testem zorganizuje testovací skupina všechny účastníky ke studiu programu. Všichni účastníci testu absolvují školení GCP a odpovídající certifikáty.
10. Lékaři a sestry účastnící se studie by měli přísně dodržovat program, provádět v souladu s postupem a neměli by být libovolně měněni.
11. Za komplexní statistické zpracování dat zodpovídá určený statistik.

5.2 Systém dohledu Zadavatel vyšle inspektora, aby dohlížel na test společně s oddělením QA instituce klinického výzkumu, aby bylo zajištěno, že test je proveden v souladu se schématem a údaje zaznamenané ve formuláři záznamu případu jsou shodné s původními údaji. . Současně mohou příslušné regulační agentury podle vlastního uvážení nahlížet do výzkumného centra, výzkumné databáze a příslušných výzkumných dokumentů. Účelem auditu a inspekce je systematická a nezávislá kontrola všech procesů a dokumentů souvisejících s výzkumem, aby se zjistilo, zda je provádění klinické studie v souladu s protokolem studie, GCP, Helsinskou deklarací a příslušnými regulačními požadavky. Jakmile výzkumný pracovník obdrží oznámení o kontrole od regulačního orgánu, neprodleně o tom informuje zadavatele.

5.3 Problémy ve výzkumu a protiopatření

1. Revize schématu: Po schválení schématu etickou komisí bude v případě úpravy vypracován plán úpravy schématu, který podepíše hlavní řešitel a schéma lze upravit pouze se souhlasem zadavatele.
2. Schéma s modifikací lze zavést až po nahlášení etické komisi, pokud nejde o okamžité řešení bezpečnostního rizika nebo pouze o logistické a administrativní úpravy.
3. Žádný personál účastnící se testu nesmí porušovat schéma. V případě jakéhokoli porušení schématu se sepíše popis a informuje zadavatel, který má právo rozhodnout, zda bude v testu pokračovat.
4. Jakákoli AE nebo SAE, která se vyskytla během testu, bude deklarována a bude s ní nakládáno v souladu s požadavky specifikovanými v programu.

5.4 Správa dat klinického výzkumu

1. Výzkumníci musí zajistit, aby údaje byly pravdivé, úplné a přesné.
2. Všechny položky ve výzkumném záznamu musí být vyplněny a nejsou povoleny žádné prázdné nebo chybějící položky. Při provádění jakékoli opravy je povoleno pouze rýsování a změněné údaje musí být zaznamenány, zdůvodněny, podepsány a opatřeny datem zkoušejícího.
3. Položky laboratorní kontroly by měly být kompletní.
4. Tento test využívá systém elektronického získávání dat (EDC) pro správu dat a název systému EDC je BioKnow-eTMF.
5. Konstrukce elektronického formuláře případové zprávy (eCRF): správce dat sestaví eCRF podle výzkumného schématu.
6. Kontrola autority systému EDC: Zadavatel potvrdí seznam účtů EDC, vyplní formulář žádosti o účet a odešle jej správci dat ke kontrole, poté správce dat předá návrháři databáze, aby otevřel účet a udělil různé role a oprávnění. hlavní výzkumní pracovníci, výzkumní pracovníci, dozorci a auditoři pro přístup k EDC.
7. Zadávání dat: eCRF vyplní hlavní řešitel každého centra nebo jeho pověřený výzkumný asistent (CRC), CRC musí do eCRF včas a přesně vložit data v originální formě záznamu. eCRF se nepovažuje za původní záznam a jeho obsah pochází z původního záznamu.
8. Logická verifikace: EDC současně se zadáváním dat provede logické ověření a zadá systémový dotaz. Kromě systémového dotazu správce dat ručně kontroluje textová data a v případě problému zadá umělý dotaz.
9. Otázka a odpověď: Výzkumníci mohou odpovídat na otázky v reálném čase online. Správce dat a supervizor zkontrolují odpovědi výzkumníka a v případě potřeby znovu položí otázky, dokud nebudou všechny otázky vyřešeny.
10. Uzamčení a export dat: Všichni pacienti dokončí test a všechna původní data jsou vložena do systému EDC. Hlavní výzkumníci, sponzoři, statistici a správci dat provádějí slepou kontrolu dat. Po potvrzení, že o údajích není pochyb, všechny strany podepíší formulář žádosti o uzamčení databáze a správce údajů databázi uzamkne. Po uzamčení správce dat exportuje analytickou databázi statistikovi ke statistické analýze. Uzamčená data již nelze upravovat. Problémy s neklíčovými daty zjištěné po uzamčení lze opravit v programu statistické analýzy a po potvrzení lze připravit záznamy souboru. Pokud existují přesné důkazy prokazující, že je nutné databázi odemknout, schválí to zadavatel.

5.5 Záznam dat a uchovávání dokumentů Údaje o subjektech na elektronickém formuláři kazuistiky se zaznamenávají ve formě kódu a subjekty lze identifikovat pouze podle počtu subjektů nebo jejich iniciál.

Musí být poskytnuty všechny informace požadované testovacím schématem, každé vynechání musí být zdůvodněno.

Výzkumník musí uchovávat originály dokumentů každého subjektu účastnícího se hodnocení. Všechny informace na elektronickém formuláři kazuistiky musí pocházet z těchto originálních dokumentů, které by měly obsahovat všechny demografické a léčebné informace, včetně údajů z laboratorních testů, EKG atd., a také podepsaný informovaný souhlas s číslem testu a subjektem.

Základní dokumenty musí výzkumníci uchovávat po dobu vyžadovanou národními nebo mezinárodními předpisy (obvykle 5 let po ukončení klinické studie nebo konečném schválení uvedení na trh). Zadavatel informuje výzkumnou instituci o době, kdy příslušné záznamy o zkouškách již nejsou potřeba.

6 Odpovědnosti a předpisy Zadavatel poskytne výzkumníkovi materiály a prostředky na výzkum související s experimentem, jako je příručka pro výzkumníka, a kvalifikovaná testovací léčiva a testovací materiály (včetně: schvalovacích dokumentů klinického výzkumu léčiv, kopií živnostenského oprávnění, léčiva výrobní licence a certifikát GMP zadavatele, originál nebo kopie zprávy o kontrole léčiv). Zadavatel a výzkumník společně formulují testovací schéma, které určí obě strany. Podle testovacího schématu výzkumník provedl test v souladu s aktuálními národními předpisy.

Výzkumník musí zachovávat přísnou důvěrnost všech informací poskytnutých zadavatelem a rovněž požadovat, aby ostatní účastníci a etická komise přijali stejná opatření k zachování důvěrnosti. Informace poskytnuté výzkumníkovi nesmějí být bez písemného souhlasu zadavatele sděleny dalším osobám.

Všechna data a výsledky testu jsou ve společném držení výzkumného pracovníka a zadavatele. Výzkumník nesmí publikovat sám o sobě bez souhlasu zadavatele. Jakýkoli článek, který má být publikován, musí být před odesláním předložen zadavateli. Zadavatel zkontroluje jeho přesnost, potvrdí, že důvěrné informace nebyly zveřejněny, a doplní relevantní informace.